Какой НОАК лучше?

Какой НОАК лучше?

Или почему нельзя напрямую сравнивать между собой результаты различных РКИ.

С момент появления на фармацевтическом рынке новых оральных антикоагулянтов (НОАК), представленных в России тремя препаратами: рибароксабан, апиксабан и дабигатран, возникает непреодолимое желание сравнить между собой профили их эффективности и безопасности для того, чтобы выбрать лучший. Но ввиду отсутствия сегодня и в обозримом будущем сравнительных рандомизированных клинических исследований, трудно удержаться от соблазна «наивного» сопоставления результатов, полученных в рамках исследований III фазы. Напомню, что ривароксабан был оценен в исследованиях EINSTEIN DVT [1] и EINSTEIN PE [2] с последующим анализом обобщенных данных [3], апиксабан – в работе AMPLIFY [4], а дабигатран – RE-COVER [5] и RE-COVER II с последующим обобщенным анализом [6].    

Казалось бы, эффективность и безопасность всех лекарственных препаратов были изучены в сходных популяциях пациентов, перенесших венозный тромбоз или легочную эмболию, в качестве сравнения использовалась стандартная терапия НМГ/АВК, а конечными точками во всех случаях служили симптоматические рецидивы венозного тромбоза и/или легочной эмболии, а также большие, небольшие-но-клинически-значимые (CRNM), и прочие (малые) кровотечения. По результатам проведенных работ все НОАК оказались не менее эффективны, чем стандартный терапевтический подход с применением НМГ и АВК и более безопасны в отношении возникновения больших кровотечений. Из различий, в обобщенном анализе исследований RE-COVER I и II была выявлена более низкая частота развития клинически значимых и малых кровотечений на фоне применения дабигатрана по сравнению с АВК [6], а в исследовании AMPLIFY – более низкая частота возникновения клинически значимых кровотечений при использовании апиксабана в сравнении со стандартной терапией [4]. Для ривароксабана достоверного влияния на опасность возникновения клинически значимых кровотечений обнаружено не было [3].

Таким образом, если не вдаваться в подробный и критический анализ выполненных работ создается впечатление, что дабигатран и апсксабан являются наиболее безопасными препаратами, т.к. позволяют снижать опасность возникновения не только больших, но и клинически значимых геморрагических событий. Соблазн подобного «наивного» сравнения не обходит стороной и крупных специалистов по вопросам лечения и профилактики ВТЭО. Так Alexander Cohen в декабре 2015 года опубликовал результаты непрямого сравнения результатов всех названных исследований в формате мета-анализа, где сделал заключение о максимальной безопасности апксабана при лечении ВТЭО среди всех НОАК и о наличии преимуществ у дабигатрана перед ривароксабаном (апиксабан > дабигатран > ривароксабан) [7].

В то же время, подобные «наивные» сравнения сопряжены с высокой вероятностью систематической ошибки, что связано с несколькими факторами:

  1. Неодинаковые критерии включения и исключения пациентов, что определяет серьезные различия в выборках больных,
  2.  Неодинаковый срок лечения, что может существенным образом влиять на количество зарегистрированных событий,
  3. Неодинаковая трактовка конечных точек, что, в первую очередь, касается небольших, но клинически значимых кровотечений. Если определение больших кровотечений было утверждено консенсусным документом [8], то понятие небольших, но клинически значимых геморрагических событий в большей степени является субъективным и определяется клиницистом.

При анализе критериев включения и исключения в названные исследования можно выявить серьёзные различия, которые находят отражения в характеристиках включенных в работу больных.

Эти, казалось бы, незначительные различия могут приводить к серьезному изменению результатов всего исследования. Так, Jan Beyer-Westendorf и соавт. в ноябре 2016 года году опубликовали работу, в которой попытались проанализировать влияние критериев исключения на результаты исследования EINSTEIN [9]. Авторы сравнили названные критерии для работ EINSTEIN и AMPLIFY и выявили серьезные ограничения по включению больных с наличием клинически спровоцированного эпизода ВТЭО (в AMLIFY пациенты с клинически спровоцированным тромбозом или эмболией не включались), по предполагаемой длительности терапии (в AMPLIFY пациенты с предполагаемой длительностью лечения менее 6 мес. не включались), а также по наличию других сопутствующих состояний (ограничения по уровню гемоглобина, тромбоцитов и билирубина в AMPLIFY, которых не было в EINSTEIN, отличные требования к уровню печеночных аминотрансфераз в AMPLIFY). Применив более жесткие требования к включению больных, извлеченные из работы AMPLIFY, авторы разделили всю выборку участников исследования EINSTEIN на две подгруппы: те, кто соответствует ограничениям (5253 больных), и те, кто не соответствует (2368 больных). Таким образом, около трети больных, включенных в исследование EINSTEIN, не смогли бы пройти отбор в исследование AMPLIFY. Далее авторы произвели перерасчет результатов лечения в обеих подгруппах. Оказалось, что в подгруппе, соответствующей критериям AMPLIFY, применение ривароксабана ассоциировалось с дополнительным снижением риска возникновения рецидива ВТЭО на 37% и больших кровотечений – на 52% по сравнению со стандартной терапией. В подгруппе больных, не попавших в AMPLIFY, эффективность и безопасность терапии ривароксабаном и НМГ/АВК оказалась сопоставима.

Таким образом, пациенты, соответствующие жестким критериям AMPLIFY, оказались более «легкой» популяцией, у которых применение ривароксабана давало достоверное и значительное преимущество с точки зрения эффективности и безопасности. При сравнении полученных цифр с результатами исследования AMPLIFY была выявлена более низкая частота рецидива ВТЭО в подгруппе больных, соответствовавших жестким критериям, (1,5% против 3%) при сопоставимом количестве больших кровотечений (0,8% против 0,6%).

Расширение рынка оральных антикоагулянтов при отсутствии прямых сравнений между препаратами толкает фармацевтические компании к спекулированию имеющимися данными, которое может доходить до введение практикующего врача в заблуждение. Таким примером является «прямое» сравнение «лоб в лоб» эффективности и безопасности применения дабигатрана и ривароксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий. На сегодняшний день существует несколько однотипных исследований, выполненных разными авторами в разных странах, наиболее известным из которых является работа David Graham и соавт., опубликованная в журнале JAMA Internal Medicine в октябре 2016 года [10]. Авторы проанализировали результаты применения дабигатрана у 52 240 пациентов и ривароксабана у 66 651 больных и пришли к выводу, что применение орального ингибитора Ха фактора повышает риск возникновения внутричерепных кровоизлияний (HR, 1.65; 95%CI, 1.20-2.26; P = 0.002), экстракраниальных больших кровотечений (HR, 1.48; 95%CI, 1.32-1.67; P<0 .001), больших желудочно-кишечных кровотечений (HR, 1.40; 95%CI, 1.23-1.59; P<0.001) без влияния на летальность в общей популяции. Между тем, вероятность смертельного исхода на фоне приема ривароксабана была повышена у больных старше 75 лет с наличием 2-х и более баллов по шкале CHADS2. Впоследствии на основании проведенных исследований был опубликован метан-анализ 6 работ, в которых были суммарно оценены результаты лечения 232 475 пациентов [11].

Результаты исследования продемонстрировали сходную эффективность двух препаратов при наличии несомненного преимущества дабигатрана перед ривароксабаном по общей смертности, частоте возникновения больших кровотечений, желудочно-кишечных кровотечений, всех кровотечений, без влияния на вероятность возникновения внутричерепных кровоизлияний и острого инфаркта миокарда.

Казалось бы, что исследование, проведенное на более, чем 230 тысячах пациентов должно быть застраховано от риска систематической ошибки и отражать истинное состояние проблемы, если бы не одно НО…

Представленные работы и объединяющие их мета-анализ не являются клиническими исследованиями и тем более не попадают под категорию «прямого» сравнения препаратов «лоб в лоб», в чем пытаются убедить клинициста фармацевтические компании. Все работы представляют собой анализ страховых заявок, что накладывает серьезные ограничения на достоверность полученных результатов:

  • ретроспективный тип наблюдения, который не позволяет достоверно оценить состояние больного на момент начала лечения,
  • безличенный характер полученной информации – т.е. все данные о пациентах были извлечены из информационных баз страховых компаний, что существенно ограничивает доступную информацию,
  • «перекос» в сторону ривароксабана (в исследовании Graham роивароксабан получало на 14 тысяч больше пациентов, чем дабигатран) , что отражает данные реальной клинической практики: врачи чаще назначают оральный ингибитор Ха фактора у более проблемных пациентов с повышенным риском кровотечения, в частности, ривароксабан разрешен к применения при величине СКФ до 15 мл/мин, а дабигатран – до 30 мл/мин, с учетом того, что данная информация отсутствует в базе данных страховых компаний, скорректировать эти различия по показателю предрасположенности не представляется возможным,
  •  ограниченная информация о ко-морбиндности - при анализе данных оригинальных исследований бросается в глаза низкая распространенность сопутствующей патологии, которая не может быть в полной степени отражена в базе данных страховых компаний,
  • ограниченные возможности анализа по показателю предрасположенности – отсутствие достоверных сведений о состоянии пациента в период проведения лечения ограничивают возможность балансировки разнородных групп и получения достоверных финальных результатов,
  • финансовая заинтересованность медицинских учреждений в оформлении страховой заявки на более тяжелый случай (большое кровотечение вместо клинически значимого), что исключает объективность анализа конечных точек исследований.


Таким образом, представленная информация несомненно заслуживает интереса, но она должна восприниматься через призму критической оценки. Названные исследования не являются прямым сравнение ривароксабана и дабигатрана «лоб в лоб», а представляют собой всего лишь ретроспективный анализ страховых заявок, который несет в себе высокий риск систематической ошибки. В связи с эти, на сегодняшний день отсутствует возможность выбрать лучший оральный антикоагулянт. Все препараты обладают приблизительно сходной эффективностью и безопасностью, а выбор должен строиться на особенностях их фармакокинетики, индивидуальных особенностях пациента и его предпочтениях. На основании этого последняя редакция гайдлайна АССР предлагает схему для рационального выбора антикоагулянта [12].

  1. Investigators E., R. Bauersachs, S.D. Berkowitz, et al., Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med, 2010. 363(26): p. 2499-510.
  2.  Investigators E.-P., H.R. Buller, M.H. Prins, et al., Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med, 2012. 366(14): p. 1287-97.
  3. Prins M.H., A.W. Lensing, R. Bauersachs, et al., Oral rivaroxaban versus standard therapy for the treatment of symptomatic venous thromboembolism: a pooled analysis of the EINSTEIN-DVT and PE randomized studies. Thrombosis journal, 2013. 11(1): p. 21.
  4. Agnelli G., H.R. Buller, A. Cohen, et al., Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. The New England journal of medicine, 2013. 369(9): p. 799-808.
  5. Schulman S., C. Kearon, A.K. Kakkar, et al., Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med, 2009. 361(24): p. 2342-52.
  6. Schulman S., A.K. Kakkar, S.Z. Goldhaber, et al., Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooled analysis. Circulation, 2014. 129(7): p. 764-72.
  7. Cohen A.T., M. Hamilton, S.A. Mitchell, et al., Comparison of the Novel Oral Anticoagulants Apixaban, Dabigatran, Edoxaban, and Rivaroxaban in the Initial and Long-Term Treatment and Prevention of Venous Thromboembolism: Systematic Review and Network Meta-Analysis. PLoS One, 2015. 10(12): p. e0144856.
  8. Schulman S. and C. Kearon, Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in non-surgical patients. Journal of thrombosis and haemostasis : JTH, 2005. 3(4): p. 692-4.
  9. Beyer-Westendorf J., A.W. Lensing, R. Arya, et al., Choosing wisely: The impact of patient selection on efficacy and safety outcomes in the EINSTEIN-DVT/PE and AMPLIFY trials. Thromb Res, 2017. 149: p. 29-37.
  10. Graham D.J., M.E. Reichman, M. Wernecke, et al., Stroke, Bleeding, and Mortality Risks in Elderly Medicare Beneficiaries Treated With Dabigatran or Rivaroxaban for Nonvalvular Atrial Fibrillation. JAMA Intern Med, 2016. 176(11): p. 1662-1671.
  11. Bai Y., H. Deng, A. Shantsila, and G.Y. Lip, Rivaroxaban Versus Dabigatran or Warfarin in Real-World Studies of Stroke Prevention in Atrial Fibrillation: Systematic Review and Meta-Analysis. Stroke, 2017. 48(4): p. 970-976.
  12. Kearon C., E.A. Akl, J. Ornelas, et al., Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest, 2016. 149(2): p. 315-52.