Какой НОАК лучше?
Или почему нельзя напрямую сравнивать между собой результаты различных РКИ.
С момент появления на фармацевтическом рынке новых оральных антикоагулянтов (НОАК), представленных в России тремя препаратами: рибароксабан, апиксабан и дабигатран, возникает непреодолимое желание сравнить между собой профили их эффективности и безопасности для того, чтобы выбрать лучший. Но ввиду отсутствия сегодня и в обозримом будущем сравнительных рандомизированных клинических исследований, трудно удержаться от соблазна «наивного» сопоставления результатов, полученных в рамках исследований III фазы. Напомню, что ривароксабан был оценен в исследованиях EINSTEIN DVT [1] и EINSTEIN PE [2] с последующим анализом обобщенных данных [3], апиксабан – в работе AMPLIFY [4], а дабигатран – RE-COVER [5] и RE-COVER II с последующим обобщенным анализом [6].
Казалось бы, эффективность и безопасность всех лекарственных препаратов были изучены в сходных популяциях пациентов, перенесших венозный тромбоз или легочную эмболию, в качестве сравнения использовалась стандартная терапия НМГ/АВК, а конечными точками во всех случаях служили симптоматические рецидивы венозного тромбоза и/или легочной эмболии, а также большие, небольшие-но-клинически-значимые (CRNM), и прочие (малые) кровотечения. По результатам проведенных работ все НОАК оказались не менее эффективны, чем стандартный терапевтический подход с применением НМГ и АВК и более безопасны в отношении возникновения больших кровотечений. Из различий, в обобщенном анализе исследований RE-COVER I и II была выявлена более низкая частота развития клинически значимых и малых кровотечений на фоне применения дабигатрана по сравнению с АВК [6], а в исследовании AMPLIFY – более низкая частота возникновения клинически значимых кровотечений при использовании апиксабана в сравнении со стандартной терапией [4]. Для ривароксабана достоверного влияния на опасность возникновения клинически значимых кровотечений обнаружено не было [3].
Таким образом, если не вдаваться в подробный и критический анализ выполненных работ создается впечатление, что дабигатран и апсксабан являются наиболее безопасными препаратами, т.к. позволяют снижать опасность возникновения не только больших, но и клинически значимых геморрагических событий. Соблазн подобного «наивного» сравнения не обходит стороной и крупных специалистов по вопросам лечения и профилактики ВТЭО. Так Alexander Cohen в декабре 2015 года опубликовал результаты непрямого сравнения результатов всех названных исследований в формате мета-анализа, где сделал заключение о максимальной безопасности апксабана при лечении ВТЭО среди всех НОАК и о наличии преимуществ у дабигатрана перед ривароксабаном (апиксабан > дабигатран > ривароксабан) [7].
В то же время, подобные «наивные» сравнения сопряжены с высокой вероятностью систематической ошибки, что связано с несколькими факторами:
При анализе критериев включения и исключения в названные исследования можно выявить серьёзные различия, которые находят отражения в характеристиках включенных в работу больных.
Эти, казалось бы, незначительные различия могут приводить к серьезному изменению результатов всего исследования. Так, Jan Beyer-Westendorf и соавт. в ноябре 2016 года году опубликовали работу, в которой попытались проанализировать влияние критериев исключения на результаты исследования EINSTEIN [9]. Авторы сравнили названные критерии для работ EINSTEIN и AMPLIFY и выявили серьезные ограничения по включению больных с наличием клинически спровоцированного эпизода ВТЭО (в AMLIFY пациенты с клинически спровоцированным тромбозом или эмболией не включались), по предполагаемой длительности терапии (в AMPLIFY пациенты с предполагаемой длительностью лечения менее 6 мес. не включались), а также по наличию других сопутствующих состояний (ограничения по уровню гемоглобина, тромбоцитов и билирубина в AMPLIFY, которых не было в EINSTEIN, отличные требования к уровню печеночных аминотрансфераз в AMPLIFY). Применив более жесткие требования к включению больных, извлеченные из работы AMPLIFY, авторы разделили всю выборку участников исследования EINSTEIN на две подгруппы: те, кто соответствует ограничениям (5253 больных), и те, кто не соответствует (2368 больных). Таким образом, около трети больных, включенных в исследование EINSTEIN, не смогли бы пройти отбор в исследование AMPLIFY. Далее авторы произвели перерасчет результатов лечения в обеих подгруппах. Оказалось, что в подгруппе, соответствующей критериям AMPLIFY, применение ривароксабана ассоциировалось с дополнительным снижением риска возникновения рецидива ВТЭО на 37% и больших кровотечений – на 52% по сравнению со стандартной терапией. В подгруппе больных, не попавших в AMPLIFY, эффективность и безопасность терапии ривароксабаном и НМГ/АВК оказалась сопоставима.
Таким образом, пациенты, соответствующие жестким критериям AMPLIFY, оказались более «легкой» популяцией, у которых применение ривароксабана давало достоверное и значительное преимущество с точки зрения эффективности и безопасности. При сравнении полученных цифр с результатами исследования AMPLIFY была выявлена более низкая частота рецидива ВТЭО в подгруппе больных, соответствовавших жестким критериям, (1,5% против 3%) при сопоставимом количестве больших кровотечений (0,8% против 0,6%).
Расширение рынка оральных антикоагулянтов при отсутствии прямых сравнений между препаратами толкает фармацевтические компании к спекулированию имеющимися данными, которое может доходить до введение практикующего врача в заблуждение. Таким примером является «прямое» сравнение «лоб в лоб» эффективности и безопасности применения дабигатрана и ривароксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий. На сегодняшний день существует несколько однотипных исследований, выполненных разными авторами в разных странах, наиболее известным из которых является работа David Graham и соавт., опубликованная в журнале JAMA Internal Medicine в октябре 2016 года [10]. Авторы проанализировали результаты применения дабигатрана у 52 240 пациентов и ривароксабана у 66 651 больных и пришли к выводу, что применение орального ингибитора Ха фактора повышает риск возникновения внутричерепных кровоизлияний (HR, 1.65; 95%CI, 1.20-2.26; P = 0.002), экстракраниальных больших кровотечений (HR, 1.48; 95%CI, 1.32-1.67; P<0 .001), больших желудочно-кишечных кровотечений (HR, 1.40; 95%CI, 1.23-1.59; P<0.001) без влияния на летальность в общей популяции. Между тем, вероятность смертельного исхода на фоне приема ривароксабана была повышена у больных старше 75 лет с наличием 2-х и более баллов по шкале CHADS2. Впоследствии на основании проведенных исследований был опубликован метан-анализ 6 работ, в которых были суммарно оценены результаты лечения 232 475 пациентов [11].
Результаты исследования продемонстрировали сходную эффективность двух препаратов при наличии несомненного преимущества дабигатрана перед ривароксабаном по общей смертности, частоте возникновения больших кровотечений, желудочно-кишечных кровотечений, всех кровотечений, без влияния на вероятность возникновения внутричерепных кровоизлияний и острого инфаркта миокарда.
Казалось бы, что исследование, проведенное на более, чем 230 тысячах пациентов должно быть застраховано от риска систематической ошибки и отражать истинное состояние проблемы, если бы не одно НО…
Представленные работы и объединяющие их мета-анализ не являются клиническими исследованиями и тем более не попадают под категорию «прямого» сравнения препаратов «лоб в лоб», в чем пытаются убедить клинициста фармацевтические компании. Все работы представляют собой анализ страховых заявок, что накладывает серьезные ограничения на достоверность полученных результатов:
Таким образом, представленная информация несомненно заслуживает интереса, но она должна восприниматься через призму критической оценки. Названные исследования не являются прямым сравнение ривароксабана и дабигатрана «лоб в лоб», а представляют собой всего лишь ретроспективный анализ страховых заявок, который несет в себе высокий риск систематической ошибки. В связи с эти, на сегодняшний день отсутствует возможность выбрать лучший оральный антикоагулянт. Все препараты обладают приблизительно сходной эффективностью и безопасностью, а выбор должен строиться на особенностях их фармакокинетики, индивидуальных особенностях пациента и его предпочтениях. На основании этого последняя редакция гайдлайна АССР предлагает схему для рационального выбора антикоагулянта [12].
Недавние записи