Кому десятка?

Кому десятка?


Критический анализ исследования "EINSTEIN CHOICE" и результаты международной встречи экспертов EMA Advisory Board 03.04.2017 в Дубае

Современные отечественные и зарубежные рекомендации предписывают проводить антикоагулянтную терапию венозного тромбоза и легочной эмболии на протяжении не менее 3-х месяцев [1, 2]. Было показано. что при более раннем прекращении терапии риск рецидива ВТЭО увеличивается значительным образом [3]. 3-мя месяцами можно ограничиться при венозном тромбозе, манифестировавшем на фоне воздействия обратимых факторов риска (хирургическая операция, травма, иммобилизация, беременность, роды. прием эстроген-содержащих препаратов). Продлить лечение до 6-ти месяцев возможно при наличии клинически спровоцированного тромбоза проксимальной локализации или легочной эмболии. По завершению этого срока терапию можно прекращать, т.к. клинически спровоцированные ВТЭО рецидивируют очень редко [4-6].

В том случае, если первичный эпизод ВТЭО не был спровоцирован обратимыми факторами риска (клинически неспровоцированный или идиопатический тромбоз), лечить его следует также не менее 3-х месяцев с последующим индивидуальным решением о пользе и риске продленной антикоагулянтной терапии. Дело в том, что идиопатические ВТЭО рецидивируют гораздо чаще, чем клинически спровоцированные: течение первых 5-ти лет повторные эпизоды симптоматических ВТЭО регистрируются у 13-25% больных, а через 10 лет – уже у 24-30% пациентов [5, 7, 8]. Продленная терапия с помощью антагонистов витамина К позволяет уменьшить риск рецидива в 5 раз [9], но после завершения лечения отмечается повторное повышение опасности повторного тромбообразования. Причем эта опасность не заливист от длительности предшествующего лечения [3]. Иными словами, при проведении продленной антикоагулянтной терапии пациент имеет преимущество исключительно в течении периода, когда использует препарат, а после его отмены риск возникновения повторных тромботических событий оказывается одинаковым у всех больных, вне зависимости от длительности исходной терапии.

Очевидным выходом из этой ситуации служит увеличение длительности применения антикоагулянтов, что, однако, ассоциируется с 2,5-кратным увеличением опасности развития больших кровотечений [9]. Известно, что при использовании АВК частым осложнением являются внутричерепные кровоизлияния (инсульты), которые ассоциируются с высокой летальностью. По данным выполненного мета-анализа частота возникновения больших кровотечений в первые 3 месяца терапии АВК составляет 3% (что соответствует 12% в год), а в более отдаленном периоде уменьшается до 2,7% в год. При этом опасность возникновения внутричерепных кровотечений оставляет 1,48% в год на протяжении первых 3-х месяцев и далее уменьшается до 0,65% в год [10]. В рамках систематического обзора было показано, что у пациентов, принимающих АВК не менее 3-х месяцев, большие кровотечения возникают с частотой 0,2% в год, из которых 11,3% случаев завершаются летальным исходом. В то же время, ежегодная частота развития повторных эпизодов ВТЭО после завершения антикоагулянтной терапии находится в пределах 0,3% с летальностью – 3,6% [11]. Аналогичная тенденции была выявлена при анализе результатов лечения ВТЭО, отраженных в международном регистре «RIETE»: летальность при кровотечениях, возникших на фоне продленной антикоагулянтной терапии, составила 19,7%, а смертность при рецидиве ВТЭО – только 12,1% [12]. При этом ВТЭО-ассоциированной летальность уменьшалась с течением времени (16,1% в течение первых 3-х месяцев и 2,0% в дальнейшем), в то время, как уровень летальности от больших кровотечений не изменялся (20,2% за первые 3 месяца и 18,2% впоследствии).


Таким образом, вероятность умереть от кровотечения на фоне длительной терапии АВК превышает опасность погибнуть от рецидива легочной эмболии, что является серьезным ограничением для длительного лечения ВТЭО.

До появления более безопасных по сравнению с АВК новых оральных антикоагулянтов альтернативным средством для вторичной профилактики ВТЭО была ацетилсалициловая кислота (АСК).


Известно, что АСК при ВТЭО не может использоваться в качестве средства для инициальной или длительной терапии, т.к. доминирующим механизмом в патогенезе венозного тромбоза является не агрегация форменных элементов, а генерация тромбина, подавить которую АСК не в состоянии. В то же время, препарат продемонстрировал себя благоприятным образом при продлённой терапии ВТЭО в рамках исследований «ASPIRE» [13] и «WARFASA» [14]. Обе работы представляют собой двойные слепые плацебо-контролируемые рандомизированные клинические исследования, проведенные разными группами авторов с последующим анализом объединенных данных [15]. В работы были включены больные с первым эпизодом клинически неспровоцированного проксимального венозного тромбоза или легочной эмболии, завершившие стандартный курс антикоагулянтной терапии. Они были разделены на две группы, одна из которых получала АСК в дозе 100 мг в сутки в виде таблетированной кишечнорастворимой формы, а вторая – плацебо. Наблюдение за больными проводилось на протяжении 4-х лет. Конечными точками исследований служили рецидив ВТЭО, артериальные тромботические события (инфаркт миокарда, инсульт), кровотечение и смерть от любых причин. По результатам анализа объединенных данных были показано, что долгосрочный прием АСК в малых дозах достоверно снижает риск развития рецидива ВТЭО (в основном за счет венозного тромбоза без достоверного влияния на легочную эмболию), риск развития всех тромботических событий, включающих как венозные тромбоэмболии, так и прочие сердечно-сосудистые осложнений (инфаркт, инсульт), в том числе приводящие к летальному исходу, без значительного увеличения опасности возникновения больших кровотечения. Более того, применение АСК снижало вероятность наступления комбинированной конечной точки, включающей все клинически значимые события: рецидив ВТЭО, все сердечно-сосудистые осложнения, смерть от всех причин и большое кровотечение. Между тем, кумулятивная частота развития рецидива ВТЭО на фоне использования АСК была довольно высокой: 13,1% против 18,4% на фоне приема плацебо, что соответствует 32%-му снижению относительного риска и значительно уступает аналогичным показателям для оральных антикоагулянтов.

​​​​​​​

Между тем, в марте 2017 года в New England Journal of Medicine  были опубликованы результаты рандомизированного двойного-слепого контролируемого исследования «EINSTEIN CHOICE», сравнивающего эффективность и безопасность продленного применения ривароксабана в дозе 10 мг, 20 мг и АСК в дозе 100 мг при длительном лечении ВТЭО на протяжении одного года у пациентов, завершивших стандартный курс антикоагулянтной терапии длительностью 6-12 месяцев и не требующих применения терапевтических доз антикоагулянтов [16]. В исследовании участвовали 3365 пациентов, которые были рандомизированы в три группы: получающие ривароксабан 20 мг однократно в сутки (1107), ривароксабан 10 мг однократно в сутки (1127 пациентов) и АСК 100 мг 1 раз в день (1131 пациентов). За первичную конечную точку были приняты симптоматические, подтвержденные инструментальными методами обследования эпизоды ВТЭО. Согласно результатам, опубликованным в марте 2017 года, первичной конечной точки достигли 1,5% и 1,2% пациентов, которые принимали 20 и 10 мг ривароксабана, соответственно, и 4,1% пациентов, получавших АСК (p<0,001, рисунок 1). Частота больших кровотечений составила 0,5%, 0,4% и 0,3% в группах ривараксабана 20 мг, 10 мг и АСК, соответственно (рисунок 2), а частота больших и клинически значимых кровотечений – 2,7%, 2,0% и 1,8% соответственно. Было рассчитано, что количество пациентов, которых нужно пролечить ривароксабаном вместо АСК на протяжении одного года для предотвращения одного симптоматического рецидива ВТЭО без увеличения опасности возникновения большого кровотечения, составляет 33 человека для дозы 20 мг и 30 человек для дозы 10 мг.

Результаты этого исследования интересны с нескольких точек зрения. Во-первых, была выявлена высокая безопасность стандартной терапевтической дозировки ривароксабана 20 мг в рамках вторичной профилактики ВТЭО. Полученная в названном исследовании абсолютная частота больших и клинически значимых кровотечений оказалась значительно ниже таковой, выявленной в исследовании «EINSTEIN EXT» (2,7% против 5,4%) [17] и сопоставимой с цифрами исследования «AMPLIFY EXT», полученными при использовании 2,5мг апиксабана (2,7% против 3,0%) [18]. Известно, что результаты нескольких рандомизированных клинических исследований нельзя сравнивать друг с другом напрямую, т.к. они имеют серьезные методологические различия и получены на неодинаковых выборках больных. Между тем, можно сделать вывод, что продленное использование 20 мг ривароксабана может характеризоваться высокой безопасностью у отдельной категории больных.


Во-вторых, длительное использование профилактической дозировки ривароксабана 10 мг оказалось не менее эффективным, чем применение лечебной дозы 20 мг при отсутствии достоверных различий в профиле безопасности. В то же время, была выявлена определенная тенденция к уменьшению частоты клинически значимых кровотечений на фоне приема 10 мг препарата (2,0% против 2,7%), а также уменьшение числа пациентов, прерывавших терапию на 14 и более дней вследствие возникновения кровотечения (1,1% против 1,5%). Вероятнее всего, отсутствие достоверных различий было обусловлено высоким профилем безопасности стандартной терапевтической дозы ривароксабана в исследуемой популяции. Следует предполагать, что применение профилактической дозы у более сложной категории больных с повышенным геморрагическим риском может выявить дополнительное преимущество. Однако ответить на этот вопрос смогут лишь данные реальной клинической практики. Более того, наблюдалась парадоксальная тенденция к уменьшению частоты рецидива ВТЭО на фоне приема уменьшенной дозы ривароксабана (1,2% против 1,5%). Данная находка также может быть обусловлена повышенным профилем безопасности и ассоциированным с ним снижением частоты временной отмены антикоагулянта. Известно, что частой причиной для приостановки антикоагулянтной терапии ривароксабаном являются длительные и обильные менструации у женщин [19]. Отсюда следует логичное предположение, что снижение частоты подобных явлений на фоне использования профилактической дозы препарата позволяет повысить стабильность приема лекарственного средства и обезопасить пациента от рецидива ВТЭО.


В-третьих, были обнаружены удивительные результаты по снижению риска возникновения прочих сердечно-сосудистых осложнений (острый инфаркт миокарда, инсульт, системная эмболия) на фоне применения обеих дозировок ривароксабана: 1,7% для 20 мг, 1,6% для 10 мг против 5,0% для АСК. Эта находка подтверждает полученные ранее сведения о наличии у ривароксабана дополнительной возможности снижать смертность от сердечно-сосудистых осложнений [20]. Интересным представляется тот факт, что эта возможность оказалось выше таковой для АСК, которая на протяжении многих лет рассматривается в качестве основного средства для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний [21].

​​​​​​​

Таким образом, результаты исследования «EINSTEIN CHOICE» свидетельствуют, что ривароксабан в дозах 20 и 10 мг имеет большую эффективность в уменьшении риска рецидива ВТЭО по сравнению с аспирином при сопоставимой опасности возникновения больших и клинически значимых кровотечений. Кроме того, ривароксабан предоставляет возможность утилизации единого подхода к антитромботической терапии на протяжении всего курса лечения, обеспечивая как терапевтический, так и пролонгированный профилактический эффект. На сегодняшний день не сформировано единого мнения о том, какие пациенты получат максимальное преимущественно от использования пониженной дозы препарата. В апреле 2017 на международной встрече экспертов по анализу результатов исследования «EINSTEIN CHOICE», организованной компанией «BAYER» в Дубае были выделены следующие возможные показания для перевода пациента на 10 мг ривароксабана:


  • пациенты с низким риском рецидива ВТЭО, которые предпочитают продолжить антикоагулянтную терапию;
  • пациенты с умеренным риском рецидива ВТЭО и плохой переносимостью стандартной терапевтической дозировки (малые и клинически значимые кровотечения в анамнезе, обильные и длительные менструации у женщин);
  • пациент с умеренным риском рецидива ВТЭО и повышенным риском кровотечения (пожилой возраст, низкая масса тела, сниженная клубочковая фильтрация);
  • пациенты с умеренным риском рецидива и повышенной опасностью кровотечения вследствие активного образа жизни и занятий спортом;
  • пациенты с умеренным риском рецидива, образ жизни и/или работа которых исключает регулярное питание (биодоступность 10 мг ривароксабана не зависит от приема пищи, поэтому принимать препарата в данной дозировке возможно вне зависимости от режима питания).


Между тем, следует помнить, что профилактическая дозировка ривароксабана не показана больным с высоким риском рецидива ВТЭО, которые попадали под критерий исключения исследования «EINSTEIN CHOICE» (потребность в применении лечебных доз антикоаглянта). Более того, ривароксабан в дозе 10 мг к сегодняшнему дню не зарегистрирован в Росси по названным показаниям, поэтому его применения для вторичной профилактики ВТЭО противоречит официальной инструкции.

  1. Kearon C., E.A. Akl, J. Ornelas, et al., Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest, 2016. 149(2): p. 315-52.
  2. Бокерия Л.А., Затевахин И.И., Кириенко А.И., et al., Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО). Флебология, 2016. 9(4-2): p. 1-52.
  3. Boutitie F., L. Pinede, S. Schulman, et al., Influence of preceding length of anticoagulant treatment and initial presentation of venous thromboembolism on risk of recurrence after stopping treatment: analysis of individual participants' data from seven trials. BMJ, 2011. 342: p. d3036.
  4. Baglin T., R. Luddington, K. Brown, and C. Baglin, Incidence of recurrent venous thromboembolism in relation to clinical and thrombophilic risk factors: prospective cohort study. Lancet, 2003. 362(9383): p. 523-6.
  5. Prandoni P., F. Noventa, A. Ghirarduzzi, et al., The risk of recurrent venous thromboembolism after discontinuing anticoagulation in patients with acute proximal deep vein thrombosis or pulmonary embolism. A prospective cohort study in 1,626 patients. Haematologica, 2007. 92(2): p. 199-205.
  6. Iorio A., C. Kearon, E. Filippucci, et al., Risk of recurrence after a first episode of symptomatic venous thromboembolism provoked by a transient risk factor: a systematic review. Arch Intern Med, 2010. 170(19): p. 1710-6.
  7. Prandoni P., A.W. Lensing, A. Cogo, et al., The long-term clinical course of acute deep venous thrombosis. Annals of internal medicine, 1996. 125(1): p. 1-7.
  8. Beyth R.J., A.M. Cohen, and C.S. Landefeld, Long-term outcomes of deep-vein thrombosis. Arch Intern Med, 1995. 155(10): p. 1031-7.
  9. Middeldorp S., M.H. Prins, and B.A. Hutten, Duration of treatment with vitamin K antagonists in symptomatic venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev, 2014(8): p. CD001367.
  10. Linkins L.A., P.T. Choi, and J.D. Douketis, Clinical impact of bleeding in patients taking oral anticoagulant therapy for venous thromboembolism: a meta-analysis. Annals of internal medicine, 2003. 139(11): p. 893-900.
  11. Carrier M., G. Le Gal, P.S. Wells, and M.A. Rodger, Systematic review: case-fatality rates of recurrent venous thromboembolism and major bleeding events among patients treated for venous thromboembolism. Ann Intern Med, 2010. 152(9): p. 578-89.
  12.  Lecumberri R., A. Alfonso, D. Jimenez, et al., Dynamics of case-fatalilty rates of recurrent thromboembolism and major bleeding in patients treated for venous thromboembolism. Thromb Haemost, 2013. 110(4): p. 834-43.
  13.  Brighton T.A., J.W. Eikelboom, K. Mann, et al., Low-dose aspirin for preventing recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med, 2012. 367(21): p. 1979-87.
  14. Becattini  C., G. Agnelli , A. Schenone , et al., Aspirin for Preventing the Recurrence of Venous Thromboembolism. New England Journal of Medicine, 2012. 366(21): p. 1959-1967.
  15. Simes J., C. Becattini, G. Agnelli, et al., Aspirin for the prevention of recurrent venous thromboembolism: the INSPIRE collaboration. Circulation, 2014. 130(13): p. 1062-71.
  16. Weitz J.I., A.W.A. Lensing, M.H. Prins, et al., Rivaroxaban or Aspirin for Extended Treatment of Venous Thromboembolism. New England Journal of Medicine, 2017. 376(13): p. 1211-1222.
  17. Investigators E., R. Bauersachs, S.D. Berkowitz, et al., Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med, 2010. 363(26): p. 2499-510.
  18. Agnelli G., H.R. Buller, A. Cohen, et al., Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med, 2013. 368(8): p. 699-708.
  19. Schulman S., Less menorrhagia for women with VTE. Blood, 2016. 127(11): p. 1378-9.
  20. Mega J.L., E. Braunwald, S.D. Wiviott, et al., Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med, 2012. 366(1): p. 9-19.
  21. Bibbins-Domingo K. and U.S.P.S.T. Force, Aspirin Use for the Primary Prevention of Cardiovascular Disease and Colorectal Cancer: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement. Ann Intern Med, 2016. 164(12): p. 836-45.