Эстроген-содержащие препараты: отменять или нет при возникновении венозных тромбоэмболических осложнений?

Эстроген-содержащие препараты: отменять или нет при возникновении венозных тромбоэмболических осложнений?

Известно, что использование препаратов женских половых стероидов с целью гормональной контрацепции, гормон-заместительной терапии или для лечения гинекологической патологии ассоциируется с 3-6-кратным увеличением риска развития венозного тромбоза и легочной эмболии [1-4]. Между тем, подобные тромботические эпизоды отличаются низкой склонностью к повторному возникновению после прекращения использования половых стероидов [5-7], но чрезвычайно высокой вероятностью рецидива при возобновлении приема препарата [8]. В связи с этим Всемирная Организация Здравоохранения в документе «Medical eligibility criteria for contraceptive use» выступает против продолжения использования эстроген и гестаген содержащих лекарственных средств после верификации венозных тромбоэмболических осложнений [9]. В то же время, рекомендации «Международного общества тромбоза и гемостаза» (ISTH) допускают продолжение гормональной терапии по медицинским показаниям при условии, что прием антикоагулянтов будет осуществляться в течение всего срока использования половых стероидов [10]. Последний подход может обеспечить ряд преимуществ у женщин детородного возраста.


Во-первых, использование гормональных препаратов обеспечивает надежную защиту от нежелательной беременности, наступление которой во время приема антагонистов витамина К (АВК) или новых оральных антикоагулянтов (НОАК) может ассоциироваться с неблагоприятным влиянием на плод и риском формирования врожденных аномалий развития [11-13]. Таким образом, гормональная контрацепция на фоне потребности в продленной антикоагулянтной терапии позволяет осуществить своевременный переход на использование безопасных низкомолекулярных гепаринов при планировании или сразу после наступления беременности [14].


Во-вторых, применение оральных антикоагулянтов ассоциируется с увеличением длительности и обильности менструальных выделений, а также повышением частоты возникновения маточных кровотечений у 20-70% женщин, получающих терапию [15-22]. Так, по данным Själander A и соавт. частота регистрации меноррагии на фоне использования оральных антикоагулянтов достоверно увеличивается с 44,2% до 70,8% [16]. Brekelmans MP и соавт. продемонстрировали, что не смотря на схожее количество вагинальных кровотечений у женщин, принимающих апиксабан и АВК (2,5% против 2,1%), удельный вес меноррагий среди всех клинически значимых кровотечений в группе апиксабана оказывается выше (45% против 20%) [20]. De Crem N и соавт. показали, что терапия ривароксабаном достоверно увеличивает среднюю продолжительность менструаций с 5-ти до 6-ти дней, а в сравнении с использованием АВК ассоциируется с более частым обращением за медицинской помощью по поводу маточных кровотечений (41% vs. 25%), увеличенной потребностью в хирургическом вмешательстве с целью достижения гемостаза (25% vs. 7.7%) и необходимостью более частого прерывания терапии (15% vs. 1.9%) [22]. Beyer-Westendorf J и соавт. на основании данных Дрезденского регистра НОАК проанализировали частоту возникновения и структуру маточных кровотечений на фоне терапии ривароксабаном и апиксабаном [19]. 72 случая геморрагических осложнений было выявлено у 57-ми из 178-ми проанализированных женщин (32%). При этом 23% женщин имели одно повторное кровотечение и 4% - два повторных геморрагических события. Более тяжелые кровотечения, требовавшие выполнения хирургического вмешательства, наблюдались у женщин, имевших патологию внутренних половых органов .


В-третьих, существуют отдельные наблюдения, указывающие на снижение частоты и выраженности вагинальных кровотечений у женщин. постоянно принимающих оральные антикоагулянты, при использовании внутриматочных терапевтических систем, высвобождающих гестагены (левоноргестрел), а также свидетельства о возможности безопасного сочетания половых стероидов и оральных антикоагулянтов на протяжении длительного времени [15, 23-25]. Наибольший интерес в этом вопросе представляет исследование Martinelli I и др., опубликованное в марте 2016 года в журнале «Blood» [15]. Авторы произвели субанализ результатов лечения 1888 женщин из исследований EINSTEIN DVT и PE (925 получали ривароксабан и 963 – стандартную терапию эноксапарином с переходом на АВК), из которых 705 женщин имели эпизод ВТЭО, ассоциированный с приемом половых стероидов. При этом 303 женщины прекратили, а 402 – продолжили прием гормональных препаратов. Из оставшихся 1183 участниц исследования 73 женщины начали использование половых стероидов в период наблюдения. По результатам работы было выявлено, что использование гормональных препаратов наряду с оральными антикоагулянтами не оказало негативного влияния на частоту возникновения рецидива ВТЭО: 3,7% в год на гормональной терапии и 4,7% в год без гормональной терапии (ОР=0,56; 95% ДИ: 0,23-1,39). При этом достоверных различий в частоте возникновения повторных тромботических событий среди женщин, использовавших эстроген-содержащие и гестаген-содержащие препараты выявлено не было: 3,7% в год и 3,8% в год соответственно (ОР=1,02; 95% ДИ: 0,66-1,57). На основании полученных результатов в марте 2016 в журнале «Blood» Sam Schulman опубликовал комментарий к названному исследованию, в котором автор сделал следующие выводы [26]  :


  • Похоже, что оральные антикоагулянты обеспечивают надежную защиту от рецидива ВТЭО и позволяют проводить сопутствующую гормональную терапию.
  • Женщины репродуктивного возраста на фоне терапии оральными антикоагулянтами (особенно ривароксабаном) могут страдать от меноррагий. Адекватная информация по этому вопросу должна быть предоставлена женщине до начала лечения.
  • Для лечения меноррагий, возникающих на фоне использования оральных антикоагулянтов, может быть использована гормональная терапия или транексамовая кислота.
  • При использовании ривароксабана наличие трудно поддающихся контролю меноррагий следует считать показанием для перевода пациентки на АВК.


Также в марте 2017 года в журнале «Thrombosis research» было опубликовано экспертное мнение о возможности продолжения терапии половыми стероидами на фоне длительной терапии оральными антикоагулянтами, а также о роли транексамовой кислоты в контроле за меноррагиями [27]. Таким образом. на сегодняшний день имеются свидетельства и экспертные мнения, указывающие на преимущество продленного применения половых стероидов совместно с оральными антикоагулянтами.


  1. Vandenbroucke J.P., J. Rosing, K.W. Bloemenkamp, et al., Oral contraceptives and the risk of venous thrombosis. N Engl J Med, 2001. 344(20): p. 1527-35.
  2. Canonico M., G. Plu-Bureau, G.D. Lowe, and P.Y. Scarabin, Hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism in postmenopausal women: systematic review and meta-analysis. BMJ, 2008. 336(7655): p. 1227-31.
  3. Jick H., Incidence of venous thromboembolism in users of combined oral contraceptives. Methods for identifying cases and estimating person time at risk must be detailed. BMJ, 2000. 320(7226): p. 57; author reply 57-8.
  4. Weill A., M. Dalichampt, F. Raguideau, et al., Low dose oestrogen combined oral contraception and risk of pulmonary embolism, stroke, and myocardial infarction in five million French women: cohort study. BMJ, 2016. 353: p. i2002.
  5. Eischer L., S. Eichinger, and P.A. Kyrle, The risk of recurrence in women with venous thromboembolism while using estrogens: a prospective cohort study. J Thromb Haemost, 2014. 12(5): p. 635-40.
  6. Le Gal G., M.J. Kovacs, M. Carrier, et al., Risk of recurrent venous thromboembolism after a first oestrogen-associated episode. Data from the REVERSE cohort study. Thromb Haemost, 2010. 104(3): p. 498-503.
  7. Streiff M.B., G. Agnelli, J.M. Connors, et al., Guidance for the treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. J Thromb Thrombolysis, 2016. 41(1): p. 32-67.
  8. Hoibraaten E., E. Qvigstad, H. Arnesen, et al., Increased risk of recurrent venous thromboembolism during hormone replacement therapy--results of the randomized, double-blind, placebo-controlled estrogen in venous thromboembolism trial (EVTET). Thromb Haemost, 2000. 84(6): p. 961-7.
  9. Health W.H.O.R., Medical eligibility criteria for contraceptive use. 2010: World Health Organization.
  10. Baglin T., K. Bauer, J. Douketis, et al., Duration of anticoagulant therapy after a first episode of an unprovoked pulmonary embolus or deep vein thrombosis: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost, 2012. 10(4): p. 698-702.
  11. Bates S.M., I.A. Greer, I. Pabinger, et al., Venous thromboembolism, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest, 2008. 133(6 Suppl): p. 844S-886S.
  12. Beyer-Westendorf J., F. Michalski, L. Tittl, et al., Pregnancy outcome in patients exposed to direct oral Bates S.M., S. Middeldorp, M. Rodger, et al., Guidance for the treatment and prevention of obstetric-associated venous thromboembolism. J Thromb Thrombolysis, 2016. 41(1): p. 92-128.
  13. Cohen H., D.R. Arachchillage, S. Middeldorp, et al., Management of direct oral anticoagulants in women of childbearing potential: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost, 2016. 14(8): p. 1673-6.
  14. Martinelli I., A.W. Lensing, S. Middeldorp, et al., Recurrent venous thromboembolism and abnormal uterine bleeding with anticoagulant and hormone therapy use. Blood, 2016. 127(11): p. 1417-25.
  15. Sjalander A., B. Friberg, P. Svensson, et al., Menorrhagia and minor bleeding symptoms in women on oral anticoagulation. J Thromb Thrombolysis, 2007. 24(1): p. 39-41.
  16. Huq F.Y., K. Tvarkova, A. Arafa, and R.A. Kadir, Menstrual problems and contraception in women of reproductive age receiving oral anticoagulation. Contraception, 2011. 84(2): p. 128-32.
  17. Ferreira M., S. Barsam, J.P. Patel, et al., Heavy menstrual bleeding on rivaroxaban. Br J Haematol, 2016. 173(2): p. 314-5.
  18. Beyer-Westendorf J., F. Michalski, L. Tittl, et al., Management and outcomes of vaginal bleeding and heavy menstrual bleeding in women of reproductive age on direct oral anti-factor Xa inhibitor therapy: a case series. Lancet Haematol, 2016. 3(10): p. e480-e488.
  19. Brekelmans M.P., L.J. Scheres, S.M. Bleker, et al., Abnormal vaginal bleeding in women with venous thromboembolism treated with apixaban or warfarin. Thromb Haemost, 2017. 117(4): p. 809-815.
  20. Myers B. and A. Webster, Heavy menstrual bleeding on Rivaroxaban - Comparison with Apixaban. Br J Haematol, 2017. 176(5): p. 833-835.
  21. De Crem N., K. Peerlinck, T. Vanassche, et al., Abnormal uterine bleeding in VTE patients treated with rivaroxaban compared to vitamin K antagonists. Thromb Res, 2015. 136(4): p. 749-53.
  22. Braga G.C., M.B. Brito, R.A. Ferriani, et al., Oral anticoagulant therapy does not modify the bleeding pattern associated with the levonorgestrel-releasing intrauterine system in women with thrombophilia and/or a history of thrombosis. Contraception, 2014. 89(1): p. 48-53.
  23. Vilos G.A., V. Tureanu, M. Garcia, and B. Abu-Rafea, The levonorgestrel intrauterine system is an effective treatment in women with abnormal uterine bleeding and anticoagulant therapy. J Minim Invasive Gynecol, 2009. 16(4): p. 480-4.
  24. Pisoni C.N., M.J. Cuadrado, M.A. Khamashta, and B.J. Hunt, Treatment of menorrhagia associated with oral anticoagulation: efficacy and safety of the levonorgestrel releasing intrauterine device (Mirena coil). Lupus, 2006. 15(12): p. 877-80.
  25. Schulman S., Less menorrhagia for women with VTE. Blood, 2016. 127(11): p. 1378-9.
  26. Klok F.A., K. Schreiber, K. Stach, et al., Oral contraception and menstrual bleeding during treatment of venous thromboembolism: Expert opinion versus current practice: Combined results of a systematic review, expert panel opinion and an international survey. Thromb Res, 2017. 153: p. 101-107.