Куда указывает компас антитромботической терапии?

Куда указывает компас антитромботической терапии,

Или что флебологу можно почерпнуть из исследования пациентов со стабильным атеросклеротическим заболеванием?

Не секрет, что между венозными тромбоэмболическими осложнениями и тромботическими событиями в артериальном русле (инфаркт миокарда, инсульт, острая ишемия конечностей) имеется тесная взаимосвязь. Например, наличие идиопатического венозного тромбоза достоверно повышает риск возникновения симптоматического заболевания артериального русла в 1,6 раз [1]. Пациенты с идиопатическим тромбозом глубоких вен имеют большее число факторов риска атеросклероза, и у них чаще обнаруживаются кальцинаты в коронарных артериях при компьютерной томографии [2]. Неполная реканализация венозных сегментов и наличие резидуальной венозной обструкции после завершения антикоагулянтной терапии венозного тромбоза ассоциируются с повышенным риском развития артериального тромботического события [3-5]. Более того, многие пациенты с венозными тромбоэмболическими осложнениями на момент развития заболевания уже имеют атеросклеротическую болезнь, подлежащую лечению дезагрегантами, что требует определения оптимальной тактики длительной и продленной терапии ВТЭО (монотерапия дезагрегантами, антикоагулянтами, двойная, тройная антитромботическая терапия). Таким образом, вопрос эффективности оральных антикоагулянтов в рамках профилактики артериальных тромботических событий имеет особую актуальность.


27 августа 2017 года на очередном съезде Европейского общества кардиологов (ESC) в Барселоне были обнародованы результаты крупномасштабного исследования COMPASS (Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Strategies), и в тот же день в онлайн доступе журнала NEJM появилась полнотекстовая статья «Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease», содержащая основные результаты названной работы [6]. Исследование было посвящено изучению эффективности и безопасности применения аспирина, ривароксабана и их комбинации у пациентов со стабильным атеросклеротическим процессом.


Вдохновением для этой работы послужили результаты исследования ATLAS ACS–TIMI 46 (Anti-Xa Therapy to Lower Cardiovascular Events in Addition to Standard Therapy in Subjects with Acute Coronary Syndrome–Thrombolysis in Myocardial Infarction 46), [7], в котором комбинация ривароксабана и стандартной дезагрегантной терапии (аспирин – 98% участников, ингибиторы рецепторов P2Y12 – 93% участников) позволила достоверно снизить сердечно-сосудистую смертность у пациентов с острым коронарным синдромом (инфаркт миокарда с подъемом ST, инфаркт миокарда без подъема ST, нестабильная стенокардия) при среднем периоде наблюдения, равным 13-ти месяцам (максимум – 31 месяц). Оба режима применения ривароксабана (2,5 мг 2 р/сут и 5 мг 2 р/сут), оцененные в работе, позволили достоверно снизить частоту регистрации сердечно-сосудистых осложнений (смертельные ССО, острый инфаркт миокарда, инсульт) по сравнению со стандартным лечением: 9,1% против 10,7% (р = 0,02) для дозировки 2,5 мг и 8,8% против 10,7% (р = 0,03) для дозировки 5 мг. В то же время, добавление антикоагулянта к стандартной дезагрегантной терапии закономерно увеличивало риск больших не связанных с реваскуляризацией миокарда кровотечений (по классификации TIMI [8]): 1,8% против 0,6% (p<0,001) для дозы 2,5 мг и 2,4% против 0,6% (p<0,001) для дозы 5 мг.  Аналогичным образом оказалась повышена частота возникновения самых опасных внутричерепных кровоизлияний: 0,4% против 0,2% (р=0,04) для дозы 2,5 мг и 0,7% против 0,2% (р=0,005) для дозы 5 мг. При этом риск фатальных кровотечений между группами не отличался. В свою очередь, общая летальность оказалась достоверно ниже в группе пациентов, получавших ривароксабан в дозе 2,5 мг: 2,9% против 4,5% (р=0,002). По результатам работы оптимальное соотношение риска и пользы продемонстрировало использование ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в день в дополнение к стандартному лечению ОКС, что позволило уменьшить риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений на 34% и общую летальность на 32% без увеличения опасности развития больших кровотечений.

Таким образом, исследование ATLAS позволило предположить наличие у ривароксабана артериопротективного эффекта, позволяющего улучшить результаты лечения пациентов с атеросклерозом. Эта гипотеза была положена в основу исследования COMPASS.


COMPASS – это рандомизированное, двойное-слепое, плацебо-контролируемое исследование, которое проходило на базе 602-х клинических центров в 33-х странах мира в период 2013-2016 годов. В соответствии с протоколом в исследование планировалось включить 27 400 пациентов со стабильным атеросклеротическим поражением артериального русла (подтвержденная ишемическая болезнь сердца, атеросклероз артерий нижних конечностей или их сочетание) и наблюдать их до момента наступления 2200 первичных конченых точек (смерть от сердечно-сосудистых осложнений, острый инфаркт миокарда, инсульт). Между тем, исследование было прекращено досрочно при достижении 1323 первичных конечных точек по этическим соображениям в связи с выявлением явного преимущества одной из групп.


Дизайн работы подразумевал рандомизацию больных на три группы: в первой применяли ривароксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в день в сочетании с аспирином в дозе 100 мг, во второй – ривароксабан в дозе 5 мг 2 раза в день без дезагрегантов, в третьей – только аспирин в стандартной дозировке 100 мг.

​​​​​​​

Всего в работу было включено 27 395 больных, средний срок наблюдения за которыми составил 23 месяца (максимальный – до 47 месяцев). Средний возраст участников составил 68,2 года, по возрастно-половому составу преобладали мужчины (78%), большинство из которых имели артериальную гипертензию (75%) и предшествующий инфаркт миокарда (62%). Сахарный диабет присутствовал у 28% участников, хроническое облитерирующее заболевание периферических артерий – у 27%. Интересно, что число активных курильщиков не превышало 22%.

За период наблюдения первичной конечной точки достигло 4,1% больных, получавших ривароксабан в дозе 2,5 мг и аспирин (первая группа), 4,9% участников, получавших ривароксабан в дозе 10 мг (вторая группа) и 5,4% больных, получавших только аспирин (третья группа). При этом достоверные различия были выявлены только между первой и третьей группами (р<0,001). Более того, использование комбинации из ривароксабана в дозе 2,5 мг и аспирина позволило уменьшить частоту регистрации большинства вторичных и третичных конечных точек, и, что немаловажно, общую смертность по сравнению со стандартной дезагрегантной терапией: 3,4% против 4,1% (р=0,01).

Что касается безопасности, то использование антикоагулянта достоверно повышало вероятность возникновения больших кровотечений по сравнению с применением аспирина: 3,1% против 1,9% (р<0,001) для комбинации ривароксабана и аспирина и 2,8% против 1,9% (p<0,001) для изолированного применения ривароксабана в повышенной дозе.

Между тем, риск развития фатальных кровотечений достоверно не отличался между тремя группами: 0,2% в первой группе, 0,2% во второй группе и 0,1% в третьей группе. Таким образом, общая частота развития неблагоприятных исходов (чистая клиническая выгода), включающая, по мнению авторов, смерть от сердечно-сосудистых осложнений, острый инфаркт миокарда, инсульт, фатальное кровотечение и кровотечение в критические анатомические области, оказалась минимальной у пациентов, получавших ривароксабан в дозе 2,5 мг и аспирин по сравнению с применением монотерапии аспирином: 4,7% против 5,9% (p<0,001).


Следует отметить, что в исследовании COMPASS использовалась не традиционная классификация кровотечений по ISTH [9], а ее модифицированный вариант, включающий помимо стандартных клинических ситуаций, любое кровотечение, повлекшее за собой обращение в стационар, в том числе, без госпитализации, что значительно увеличило абсолютное значение показателя. Как бы то ни было, число больших кровотечений, оцененных в соответствии с критериями ISTH, было достоверно выше в обеих группах, получавших ривароксабан, по сравнению с группой, принимавшей только аспирин. Более того, абсолютное значение названного показателя превышает аналогичную величину, полученную в исследованиях по изучению эффективности и безопасности ривароксабана при лечении венозных тромбоэмболических осложнений (EINSTEIN DVT [10], EINSTEIN  PE [11], EINSTEIN CHOICE [12], XALIA [13]), что закономерно связано с особенностями выборки пациентов, страдающих атеросклеротической болезнью, в частности их более высоким средним возрастом и увеличенным числом факторов риска кровотечений.

Так в чем же кроется ценность данного исследования для флеболога?


  1. Одной из вторичных конечных точек работы явилась частота развития венозных тромбоэмболических осложнений, которая продемонстрировала наглядный тренд к снижению в группе пациентов, принимавших комбинацию мини-дозы ривароксабана и аспирина по сравнению с монотерапией дезагрентаом: 0,3% против 0,4% (р=0,05). Между тем, применение полноценной профилактической дозы ривароксабана (10 мг в сутки), которая показала свое превосходство над аспирином в рамках вторичной профилактики ВТЭО в исследовании EINSTEIN CHOICE [12], не имело преимуществ перед дезагрегантом. Как бы то ни было, уникальность работы COMPASS состоит в оценке эффективности первичной профилактики ВТЭО в популяции больных с со стабильным атеросклеротическим поражением артерий. К сожалению, ранее проведенные исследования по изучению эффективности и безопасности первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений с помощью аспирина не учитывали факт развития ВТЭО [14], поэтому частота возникновения данных состояний на фоне приема дезагрегантов остается неизвестной. Между тем, из эпидемиологических исследований следует, что частота развития ВТЭО в общей популяции составляет 1,0-1,92 случая на 1000  населения в год [15-22] и достоверно увеличивается с возрастом [22]. С учетом того, что средний возраст участников исследования COMPASS составлял 68 лет, а средний срок наблюдения – 23 месяца (примерно 2 года), частота развития ВТЭО в названной популяции за этот период времени могла составлять 1,0%. В соответствии с данными Silverstein MD [22], у лиц в возрасте 70-ти лет частота регистрации венозного тромбоза и легочной эмболии увеличивается до 5 случаев на 1000 человек в год, что соответствует 0,5% в год или 1,0% за 2 года.
  2. Таким образом, применение в данной популяции любой антитромботической терапии, особенно комбинации мини-доз ривароксабана и аспирина, гипотетически позволило снизить частоту регистрации ВТЭО в популяции лиц старшего возраста, страдающих стабильной атеросклеротической болезнью. К сожалению, авторы исследования COMPASS не представили информации о наличии ВТЭО в анамнезе, поэтому нельзя достоверно утверждать, что профилактика венозных тромбоэмболий заявленными препаратами всегда носила первичный характер. Как бы то ни было, достоверность данной гипотезы в будущем будет проверена результатами реальной клинической практики. Широкове внедрение предложенной схемы лечения пациентов со стабильным атеросклеротическим заболеванием может отразиться на существенном снижении заболеваемости ВТЭО в общей популяции, особенно среди лиц старшей возрастной группы.

  3. Сочетание орального антикоагулянта и дезагреганта может быть эффективным и безопасным, обеспечивая высокую общую клиническую выгоду.
  4. Эффективность изолированного применения ривароксабана у пациентов со стабильным атеросклеротическим заболеванием не уступает, а по некоторым параметрам (комбинация ишемического инсульта, инфаркта миокарда, острой ишемии нижних конечностей и смертности от ИБС; комбинация ишемического инсульта, инфаркта, острой ишемии нижних конечностей и смертности от сердечно-сосудистых осложнений), превосходит использование аспирина, что позволит в ряде случаев отказаться от комбинации антикоагулянтов и дезагрегантов в пользу монотерапии антикоагулянтами.
  5. Применение аспирина с целью профилактики сердечно-сосудистых осложнений уходит в прошлое [23].

Напоминаю, что более подробную информацию о возможном сочетании антикоагулянтов и дезагрегатов практикующие врачи могут получить на образовательном мероприятии «Школа тромбоза».

Список литературы:


  1. Prandoni, P., et al., Venous thromboembolism and the risk of subsequent symptomatic atherosclerosis. J Thromb Haemost, 2006. 4(9): p. 1891-6.
  2. Hong, C., et al., Coronary artery calcification and risk factors for atherosclerosis in patients with venous thromboembolism. Atherosclerosis, 2005. 183(1): p. 169-74.
  3. Young, L., et al., Post-treatment residual thrombus increases the risk of recurrent deep vein thrombosis and mortality. J Thromb Haemost, 2006. 4(9): p. 1919-24.
  4. Savory, L., P. Harper, and P. Ockelford, Posttreatment ultrasound-detected residual venous thrombosis: a risk factor for recurrent venous thromboembolism and mortality. Curr Opin Pulm Med, 2007. 13(5): p. 403-8.
  5. Prandoni, P., et al., Use of prestudy heparin did not influence the efficacy and safety of rivaroxaban in patients treated for symptomatic venous thromboem-bolism in the EINSTEIN DVT and EINSTEIN PE studies. Academic emergency medicine : official journal of the Society for Academic Emergency Medicine, 2015. 22(2): p. 142-9.
  6. Eikelboom, J.W., et al., Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease. New England Journal of Medicine. 0(0): p. null.
  7. Mega, J.L., et al., Rivaroxaban in Patients with a Recent Acute Coronary Syndrome. New England Journal of Medicine, 2012. 366(1): p. 9-19.
  8. Chesebro, J.H., et al., Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) Trial, Phase I: A comparison between intravenous tissue plasminogen activator and intravenous streptokinase. Clinical findings through hospital discharge. Circulation, 1987. 76(1): p. 142-154.
  9. Schulman, S. and C. Kearon, Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in non-surgical patients. Journal of thrombosis and haemostasis : JTH, 2005. 3(4): p. 692-4.
  10. Investigators, E., et al., Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med, 2010. 363(26): p. 2499-510.
  11. Investigators, E.-P., et al., Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med, 2012. 366(14): p. 1287-97.
  12.  Weitz, J.I., et al., Rivaroxaban or Aspirin for Extended Treatment of Venous Thromboembolism. New England Journal of Medicine, 2017. 376(13): p. 1211-1222.
  13. Ageno, W., et al., Safety and effectiveness of oral rivaroxaban versus standard anticoagulation for the treatment of symptomatic deep-vein thrombosis (XALIA): an international, prospective, non-interventional study. The Lancet Haematology. 3(1): p. e12-e21.
  14. Guirguis-Blake, J.M., et al., Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: A systematic evidence review for the u.s. preventive services task force. Annals of Internal Medicine, 2016. 164(12): p. 804-813.
  15. Hippisley-Cox, J. and C. Coupland, Development and validation of risk prediction algorithm (QThrombosis) to estimate future risk of venous thromboembolism: prospective cohort study. BMJ, 2011. 343: p. d4656.
  16. Oger, E., Incidence of venous thromboembolism: a community-based study in Western France. EPI-GETBP Study Group. Groupe d'Etude de la Thrombose de Bretagne Occidentale. Thromb Haemost, 2000. 83(5): p. 657-60.
  17. Naess, I.A., et al., Incidence and mortality of venous thrombosis: a population-based study. Journal of thrombosis and haemostasis : JTH, 2007. 5(4): p. 692-9.
  18. White, R.H., The epidemiology of venous thromboembolism. Circulation, 2003. 107(23 Suppl 1): p. I4-8.
  19. Cushman, M., et al., Deep vein thrombosis and pulmonary embolism in two cohorts: the longitudinal investigation of thromboembolism etiology. The American journal of medicine, 2004. 117(1): p. 19-25.
  20. Nordstrom, M., et al., A prospective study of the incidence of deep-vein thrombosis within a defined urban population. J Intern Med, 1992. 232(2): p. 155-60.
  21. Van Beek, E., H. Buller, and J. Ten Cate, Epidemiology of venous thromboembolism. A textbook of vascular medicine. London: Arnold, 1996: p. 471-88.
  22. Silverstein, M.D., et al., Trends in the incidence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a 25-year population-based study. Arch Intern Med, 1998. 158(6): p. 585-93.
  23. Halvorsen, S., et al., Aspirin Therapy in Primary Cardiovascular Disease Prevention. Journal of the American College of Cardiology, 2014. 64(3): p. 319-327.