Куда указывает компас антитромботической терапии,
Или что флебологу можно почерпнуть из исследования пациентов со стабильным атеросклеротическим заболеванием?
Не секрет, что между венозными тромбоэмболическими осложнениями и тромботическими событиями в артериальном русле (инфаркт миокарда, инсульт, острая ишемия конечностей) имеется тесная взаимосвязь. Например, наличие идиопатического венозного тромбоза достоверно повышает риск возникновения симптоматического заболевания артериального русла в 1,6 раз [1]. Пациенты с идиопатическим тромбозом глубоких вен имеют большее число факторов риска атеросклероза, и у них чаще обнаруживаются кальцинаты в коронарных артериях при компьютерной томографии [2]. Неполная реканализация венозных сегментов и наличие резидуальной венозной обструкции после завершения антикоагулянтной терапии венозного тромбоза ассоциируются с повышенным риском развития артериального тромботического события [3-5]. Более того, многие пациенты с венозными тромбоэмболическими осложнениями на момент развития заболевания уже имеют атеросклеротическую болезнь, подлежащую лечению дезагрегантами, что требует определения оптимальной тактики длительной и продленной терапии ВТЭО (монотерапия дезагрегантами, антикоагулянтами, двойная, тройная антитромботическая терапия). Таким образом, вопрос эффективности оральных антикоагулянтов в рамках профилактики артериальных тромботических событий имеет особую актуальность.
27 августа 2017 года на очередном съезде Европейского общества кардиологов (ESC) в Барселоне были обнародованы результаты крупномасштабного исследования COMPASS (Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Strategies), и в тот же день в онлайн доступе журнала NEJM появилась полнотекстовая статья «Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease», содержащая основные результаты названной работы [6]. Исследование было посвящено изучению эффективности и безопасности применения аспирина, ривароксабана и их комбинации у пациентов со стабильным атеросклеротическим процессом.
Вдохновением для этой работы послужили результаты исследования ATLAS ACS–TIMI 46 (Anti-Xa Therapy to Lower Cardiovascular Events in Addition to Standard Therapy in Subjects with Acute Coronary Syndrome–Thrombolysis in Myocardial Infarction 46), [7], в котором комбинация ривароксабана и стандартной дезагрегантной терапии (аспирин – 98% участников, ингибиторы рецепторов P2Y12 – 93% участников) позволила достоверно снизить сердечно-сосудистую смертность у пациентов с острым коронарным синдромом (инфаркт миокарда с подъемом ST, инфаркт миокарда без подъема ST, нестабильная стенокардия) при среднем периоде наблюдения, равным 13-ти месяцам (максимум – 31 месяц). Оба режима применения ривароксабана (2,5 мг 2 р/сут и 5 мг 2 р/сут), оцененные в работе, позволили достоверно снизить частоту регистрации сердечно-сосудистых осложнений (смертельные ССО, острый инфаркт миокарда, инсульт) по сравнению со стандартным лечением: 9,1% против 10,7% (р = 0,02) для дозировки 2,5 мг и 8,8% против 10,7% (р = 0,03) для дозировки 5 мг. В то же время, добавление антикоагулянта к стандартной дезагрегантной терапии закономерно увеличивало риск больших не связанных с реваскуляризацией миокарда кровотечений (по классификации TIMI [8]): 1,8% против 0,6% (p<0,001) для дозы 2,5 мг и 2,4% против 0,6% (p<0,001) для дозы 5 мг. Аналогичным образом оказалась повышена частота возникновения самых опасных внутричерепных кровоизлияний: 0,4% против 0,2% (р=0,04) для дозы 2,5 мг и 0,7% против 0,2% (р=0,005) для дозы 5 мг. При этом риск фатальных кровотечений между группами не отличался. В свою очередь, общая летальность оказалась достоверно ниже в группе пациентов, получавших ривароксабан в дозе 2,5 мг: 2,9% против 4,5% (р=0,002). По результатам работы оптимальное соотношение риска и пользы продемонстрировало использование ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в день в дополнение к стандартному лечению ОКС, что позволило уменьшить риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений на 34% и общую летальность на 32% без увеличения опасности развития больших кровотечений.
Таким образом, исследование ATLAS позволило предположить наличие у ривароксабана артериопротективного эффекта, позволяющего улучшить результаты лечения пациентов с атеросклерозом. Эта гипотеза была положена в основу исследования COMPASS.
COMPASS – это рандомизированное, двойное-слепое, плацебо-контролируемое исследование, которое проходило на базе 602-х клинических центров в 33-х странах мира в период 2013-2016 годов. В соответствии с протоколом в исследование планировалось включить 27 400 пациентов со стабильным атеросклеротическим поражением артериального русла (подтвержденная ишемическая болезнь сердца, атеросклероз артерий нижних конечностей или их сочетание) и наблюдать их до момента наступления 2200 первичных конченых точек (смерть от сердечно-сосудистых осложнений, острый инфаркт миокарда, инсульт). Между тем, исследование было прекращено досрочно при достижении 1323 первичных конечных точек по этическим соображениям в связи с выявлением явного преимущества одной из групп.
Дизайн работы подразумевал рандомизацию больных на три группы: в первой применяли ривароксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в день в сочетании с аспирином в дозе 100 мг, во второй – ривароксабан в дозе 5 мг 2 раза в день без дезагрегантов, в третьей – только аспирин в стандартной дозировке 100 мг.
Всего в работу было включено 27 395 больных, средний срок наблюдения за которыми составил 23 месяца (максимальный – до 47 месяцев). Средний возраст участников составил 68,2 года, по возрастно-половому составу преобладали мужчины (78%), большинство из которых имели артериальную гипертензию (75%) и предшествующий инфаркт миокарда (62%). Сахарный диабет присутствовал у 28% участников, хроническое облитерирующее заболевание периферических артерий – у 27%. Интересно, что число активных курильщиков не превышало 22%.
За период наблюдения первичной конечной точки достигло 4,1% больных, получавших ривароксабан в дозе 2,5 мг и аспирин (первая группа), 4,9% участников, получавших ривароксабан в дозе 10 мг (вторая группа) и 5,4% больных, получавших только аспирин (третья группа). При этом достоверные различия были выявлены только между первой и третьей группами (р<0,001). Более того, использование комбинации из ривароксабана в дозе 2,5 мг и аспирина позволило уменьшить частоту регистрации большинства вторичных и третичных конечных точек, и, что немаловажно, общую смертность по сравнению со стандартной дезагрегантной терапией: 3,4% против 4,1% (р=0,01).
Что касается безопасности, то использование антикоагулянта достоверно повышало вероятность возникновения больших кровотечений по сравнению с применением аспирина: 3,1% против 1,9% (р<0,001) для комбинации ривароксабана и аспирина и 2,8% против 1,9% (p<0,001) для изолированного применения ривароксабана в повышенной дозе.
Между тем, риск развития фатальных кровотечений достоверно не отличался между тремя группами: 0,2% в первой группе, 0,2% во второй группе и 0,1% в третьей группе. Таким образом, общая частота развития неблагоприятных исходов (чистая клиническая выгода), включающая, по мнению авторов, смерть от сердечно-сосудистых осложнений, острый инфаркт миокарда, инсульт, фатальное кровотечение и кровотечение в критические анатомические области, оказалась минимальной у пациентов, получавших ривароксабан в дозе 2,5 мг и аспирин по сравнению с применением монотерапии аспирином: 4,7% против 5,9% (p<0,001).
Следует отметить, что в исследовании COMPASS использовалась не традиционная классификация кровотечений по ISTH [9], а ее модифицированный вариант, включающий помимо стандартных клинических ситуаций, любое кровотечение, повлекшее за собой обращение в стационар, в том числе, без госпитализации, что значительно увеличило абсолютное значение показателя. Как бы то ни было, число больших кровотечений, оцененных в соответствии с критериями ISTH, было достоверно выше в обеих группах, получавших ривароксабан, по сравнению с группой, принимавшей только аспирин. Более того, абсолютное значение названного показателя превышает аналогичную величину, полученную в исследованиях по изучению эффективности и безопасности ривароксабана при лечении венозных тромбоэмболических осложнений (EINSTEIN DVT [10], EINSTEIN PE [11], EINSTEIN CHOICE [12], XALIA [13]), что закономерно связано с особенностями выборки пациентов, страдающих атеросклеротической болезнью, в частности их более высоким средним возрастом и увеличенным числом факторов риска кровотечений.
Так в чем же кроется ценность данного исследования для флеболога?
Таким образом, применение в данной популяции любой антитромботической терапии, особенно комбинации мини-доз ривароксабана и аспирина, гипотетически позволило снизить частоту регистрации ВТЭО в популяции лиц старшего возраста, страдающих стабильной атеросклеротической болезнью. К сожалению, авторы исследования COMPASS не представили информации о наличии ВТЭО в анамнезе, поэтому нельзя достоверно утверждать, что профилактика венозных тромбоэмболий заявленными препаратами всегда носила первичный характер. Как бы то ни было, достоверность данной гипотезы в будущем будет проверена результатами реальной клинической практики. Широкове внедрение предложенной схемы лечения пациентов со стабильным атеросклеротическим заболеванием может отразиться на существенном снижении заболеваемости ВТЭО в общей популяции, особенно среди лиц старшей возрастной группы.
Напоминаю, что более подробную информацию о возможном сочетании антикоагулянтов и дезагрегатов практикующие врачи могут получить на образовательном мероприятии «Школа тромбоза».
Список литературы:
Недавние записи