Неадекватная антикоагулянтная терапия погубила ATTRACT
...или даже неадекватная антикоагулянтная терапия не смогла погубить ATTRACT?...
Одним из самых больших разочарований 2017 года в вопросах хирургического лечения острого венозного тромбоза стали результаты исследования ATTRACT (Acute Venous Thrombosis: Thrombus Removal with Adjunctive Catheter-Directed Thrombolysis) [1]. Работа затевалась ради того, чтобы доказать преимущества стратегии активного удаления тромбов с применением современных малоинвазивных методов перед традиционной антикоагулянтной терапией с позиции снижения риска развития посттромботической болезни (ПТБ). Это было многоцентровое рандомизированное открытое клиническое исследование со «слепой» оценкой исходов, длительность которого составила 5 лет (2009-2014 гг.). В соответствии с протоколом в работу включались больные с проксимальным (подвздошно-бедренным или бедренно-подколенным) венозным тромбозом, которые были случайным образом разделены на две группы: основная, в которой проводилась чрезкожная катетерная тромбэктомия (катетер-управляемый тромболизис, фармако-механическая тромбэкстракция с применением Angiojet, Trellis или других устройств), и контрольная, в которой проводили стандартную антикоагулянтную терапию. Основной конечной точкой исследования служило развитие ПТБ, наличие которой оценивали через 24 месяца в соответствии со шкалой Villalta (присутствие 5 баллов и более).
Как следует из диаграммы CONSORT первичную рандомизацию прошли 692 пациента, из которых 1 участник был исключен, таким образом в основную группу попало 336 человек, а в контрольную – 335. При этом, на протяжении заявленных 24-х месяцев наблюдения было отслежено 243 из 355 (68%) больных контрольной группы и 257 из 336 (81%) пациентов основной. Более того, оценке на предмет наличия ПТБ во всех 4-х точках (6, 12, 18 и 24 месяцев) подверглись 194 (55%) участника из контрольной группы и 215 (64%) участников из основной группы. Потеря пациентов в течение периода наблюдения является закономерным событием для любого клинического исследования, однако в данном случае обращает на себя факт повышенного внимания исследователей к больным, которым выполнялось хирургическое лечение тромбоза. Следует также учесть, что анализ первичной конечной точки (ПТБ) осуществлялся по принципу intention-to-treat, что подразумевает учет всех пациентов, подвергшихся лечению и осмотренных хотя бы один раз за период наблюдения, вне зависимости от того, насколько правильно это лечение осуществлялось. Грубо говоря, если пациенту был введен катетер в попытке удалить тромб или больной принял хотя бы одну дозу антикоагулянта, он попадал в финальный анализ результатов, даже если эта попытка не увенчалась успехом, а использование антикоагулянта было прекращено досрочно.
При анализе характеристик включенных пациентов обращает на себя внимание, что только 57% больных имели тромбоз, вовлекавший общую бедренную вену и более проксимальные венозные сегменты, т.е. соответствующий критериям подвздошно-бедренной окклюзии. Оставшиеся 43% участников имели признаки подколенно-бедренного тромбоза. Клинически спровоцированный тромботический эпизод имел место в 21% случаев, таким образом, оставшиеся 79% пациентов были включены в исследование с картиной клинически неспровоцированного венозного тромбоза. Среднее время от момента появления первых симптомов заболевания до начала лечения составило 6 суток, что попадает под оптимальный временной интервал для выполнения тромбэкстрации (менее 14 суток) [2, 3]. Интересным является тот факт, что авторы использовали оценку по шкале Villalta в острый период заболевания, хотя данный инструмент никогда не был валидирован для подобных целей [4, 5].
При анализе проведенных методов лечение обращает на себя внимание несколько важных фактов:
Таким образом, проведенное исследование имело значительное количество технических и методологических погрешностей, что существенным образом отразилось на финальных результатах: через 24 месяца наблюдения признаки ПТБ были выявлены у 47% больных основной и 48% пациентов контрольной группы без достоверной разницы между ними. Количество больших и клинически значимых кровотечений, зарегистрированных в течение первых 10 дней от начала исследования, было закономерным образом увеличено в группе активной интервенции: 1,7% против 0,3% (р=0,049) и 4% против 2% (р=0,03) соответственно. Как бы то ни было, летальность, оцененная в первые 10 дней и на протяжении всего срока наблюдения, достоверно не отличалась между группами и не превышала 2%.
При тщательном анализе результатов исследования обращает на себя внимание тот факт, что частота регистрации ПТБ через 6 месяцев от начала исследования была достоверно ниже в основной группе: 27% против 40% (ОР=0,68; 95% ДИ: 0,53-0,86), но по мере дальнейшего наблюдения эти различия стирались: 34% против 34% через 1 год (ОР=0,99; 95% ДИ: 0,78-1,26); 35% против 34% через 1,5 года (ОР=1,01; 95% ДИ: 0,79-1,30); 31% против 36% через 2 года (ОР=0,85; 95% ДИ: 0,66-1,09). Сопоставляя эту находку с тем фактом, что половина включенных пациентов прекратило прием антикоагулянтов на среднем сроке лечения 7,5 месяцев, а также достаточно высокую частоту симптоматического рецидива венозного тромбоза, наблюдавшегося как в основной (12%), так и в контрольной (8%) группах, складывается впечатление о влиянии недостаточно длительной антикоагулянтной терапии на неблагоприятные исходы заболевания. Известно, что ипсилатеральный рецидив венозного тромбоза повышает риск развития ПТБ в 1,6-9,6 раз [18, 24]. При этом до 70% повторных тромботических событий может носить субклинический или бессимптомный характер [25]. Таким образом, достоверная тенденция к снижению риска развития ПТБ в группе активной интервенции, выявленная на фоне проведения антикоагулянтной терапии в течение первых 6 месяцев, была нивелирована необоснованно ранним прекращением лечения, что повлекло за собой возникновение большого числа симптоматических и неизвестного количества субклинических или бессимптомных рецидивов венозного тромбоза, которые могли существенным образом ухудшить результаты лечения.
Как бы то ни было, число средне-тяжелых форм ПТБ было достоверно снижено на фоне применения чрезкожной катетерной тромбэктомии: 18% против 24% (р=0,04). Более того, средний балл по шкале Villalta, отражающий тяжесть ПТБ, а также средний балл по шкале VCSS, отражающий тяжесть ХЗВ, оказались существенно ниже в группе активной интервенции на всех сроках наблюдения. Кроме того, в основной группе наблюдалась более интенсивная динамика регресса отека и болевого синдрома, оцененных на 10-й и 30-й день от момента начала исследования.
Таким образом, исследование ATTRACT продемонстрировало хорошие результаты применения чрезкожной катетерной тромбэктомии в виде достоверного снижения частоты и риска развития ПТБ в первые 6 месяцев наблюдения, в тот период, когда проводилась адекватная антикоагулянтная терапия, а также достоверное снижение тяжести заболевания на всех сроках наблюдения и уменьшение частоты регистрации средне-тяжелых форм заболевания через 24 месяца от момента выполнения вмешательства.
На мой взгляд, это не провал, это победа вопреки ошибкам в дизайне и тактике лечения больных.
Список литературы
Недавние записи