Неадекватная антикоагулянтная терапия погубила ATTRACT

Неадекватная антикоагулянтная терапия погубила ATTRACT

...или даже неадекватная антикоагулянтная терапия не смогла погубить ATTRACT?...

Одним из самых больших разочарований 2017 года в вопросах хирургического лечения острого венозного тромбоза стали результаты исследования ATTRACT (Acute Venous Thrombosis: Thrombus Removal with Adjunctive Catheter-Directed Thrombolysis) [1]. Работа затевалась ради того, чтобы доказать преимущества стратегии активного удаления тромбов с применением современных малоинвазивных методов перед традиционной антикоагулянтной терапией с позиции снижения риска развития посттромботической болезни (ПТБ). Это было многоцентровое рандомизированное открытое клиническое исследование со «слепой» оценкой исходов, длительность которого составила 5 лет (2009-2014 гг.). В соответствии с протоколом в работу включались больные с проксимальным (подвздошно-бедренным или бедренно-подколенным) венозным тромбозом, которые были случайным образом разделены на две группы: основная, в которой проводилась чрезкожная катетерная тромбэктомия (катетер-управляемый тромболизис, фармако-механическая тромбэкстракция с применением Angiojet, Trellis или других устройств), и контрольная, в которой проводили стандартную антикоагулянтную терапию. Основной конечной точкой исследования служило развитие ПТБ, наличие которой оценивали через 24 месяца в соответствии со шкалой Villalta (присутствие 5 баллов и более).

Как следует из диаграммы CONSORT первичную рандомизацию прошли 692 пациента, из которых 1 участник был исключен, таким образом в основную группу попало 336 человек, а в контрольную – 335. При этом, на протяжении заявленных 24-х месяцев наблюдения было отслежено 243 из 355 (68%) больных контрольной группы и 257 из 336 (81%) пациентов основной. Более того, оценке на предмет наличия ПТБ во всех 4-х точках (6, 12, 18 и 24 месяцев) подверглись 194 (55%) участника из контрольной группы и 215 (64%) участников из основной группы. Потеря пациентов в течение периода наблюдения является закономерным событием для любого клинического исследования, однако в данном случае обращает на себя факт повышенного внимания исследователей к больным, которым выполнялось хирургическое лечение тромбоза. Следует также учесть, что анализ первичной конечной точки (ПТБ) осуществлялся по принципу intention-to-treat, что подразумевает учет всех пациентов, подвергшихся лечению и осмотренных хотя бы один раз за период наблюдения, вне зависимости от того, насколько правильно это лечение осуществлялось. Грубо говоря, если пациенту был введен катетер в попытке удалить тромб или больной принял хотя бы одну дозу антикоагулянта, он попадал в финальный анализ результатов, даже если эта попытка не увенчалась успехом, а использование антикоагулянта было прекращено досрочно.

При анализе характеристик включенных пациентов обращает на себя внимание, что только 57% больных имели тромбоз, вовлекавший общую бедренную вену и более проксимальные венозные сегменты, т.е. соответствующий критериям подвздошно-бедренной окклюзии. Оставшиеся 43% участников имели признаки подколенно-бедренного тромбоза. Клинически спровоцированный тромботический эпизод имел место в 21% случаев, таким образом, оставшиеся 79% пациентов были включены в исследование с картиной клинически неспровоцированного венозного тромбоза. Среднее время от момента появления первых симптомов заболевания до начала лечения составило 6 суток, что попадает под оптимальный временной интервал для выполнения тромбэкстрации (менее 14 суток) [2, 3]. Интересным является тот факт, что авторы использовали оценку по шкале Villalta в острый период заболевания, хотя данный инструмент никогда не был валидирован для подобных целей [4, 5].

При анализе проведенных методов лечение обращает на себя внимание несколько важных фактов:

• Высокая приверженность к компрессионной терапии вопреки ранее опубликованным данным исследования SOX, заключившего отсутствие влияния эластичной компрессии на риск развития ПТБ [6]. Как бы то ни было, в исследовании ATTRACT компрессионный трикотаж использовали до 79% больных в течение 1-го месяца, до 69% пациентов в течение первого полугодия и до 55% пациентов на протяжении всего периода наблюдения. Несмотря на результаты исследования SOX, проведенные ранее работы и их мета-анализы свидетельствуют о возможном снижении риска развития ПТБ на фоне регулярного применения компрессионного трикотажа [7], что могло отразиться на результатах исследования ATTRACT.
• Короткий курс антикоагулянтной терапии. Согласно приведенным данным 44% пациентов из основной и 42% больных из контрольной группы завершили прием антикоагулянтов до момента окончания исследования. При этом средний срок лечения составил 211 дней в основной и 231 день в контрольной группе, что соответствует 7,5 месяцам. Таким образом, около половины пациентов, которые в 80% случаев имели клинически неспровоцированный венозный тромбоз и в 25% случаев повторный эпизод венозных тромбоэмболических осложнений, получали антикоагулянты на протяжении чуть более полугода. В то же время известно, что после завершения ограниченного по длительности курса антикоагулянтной терапии риск рецидива венозного тромбоза значительно возрастает [8], поэтому большинство современных клинических рекомендаций и гайдлайнов рассматривают возможность использования продленной антикоагулянтной терапии (на протяжении неопределенно долгого времени) у отдельных пациентов с высоким риском рецидива ВТЭО и низким риском кровотечения [9-11]. Как бы то ни было, авторы исследования ATTRACT не сообщают о стратификации пациентов по риску развития рецидива ВТЭО и большого кровотечения, поэтому судить о целесообразности ранней отмены антикоагулянтов не представляется возможным.
• Определенный интерес представляют технические аспекты выполнения чрезкожной катетерной тромбэктомии, в частности методика проведения катетер-управляемого тромболизиса. Авторы заявляют, что средняя доза тканевого активатора плазминогена составила 21 мг, а операция в среднем занимала 22 часа, что существенным образом не отличало тромбозилис от фармако-механической тромбэктомии: 20 часов при использовании Angiojet и 19 часов при использовании Trellis. Между тем, опубликованные ранее исследования выявили сходную эффективность фармако-механической тромбэктомии и катетер-управляемого тромболизиса при достоверном уменьшении длительности вмешательства: с 56 часов до 30 часов для Angiojet [12], с 55 часов до 23 часов для Trellis [13], а также отсутствие достоверных различий при сравнении катетерного тромболизиса и EKOS (в среднем – 21 час) [14]. Более того, ранее проведенный мета-анализ результатов применения различных типов тромболитической терапии в рамках лечения острого венозного тромбоза, продемонстрировавший 44% снижение риска развития ПТБ на фоне активного лечения, содержит информацию о средней длительности интервенции, составляющей 53,4 часа [15]. Несовершенство технического исполнения операции нашло свое отражение в недостаточно высоком уровне успеха: авторы докладывают о наличии технического успеха в 75% случаев и снижении суммарной тромботической нагрузки, оцененной по баллам Marder [16], от 11,4 до 2,7, что соответствует частичному, но не полноценному лизису.
• Роль венозного стентирования. В соответствии с актуальными рекомендациями по выполнению чрежкожной катетерной тромбэктомии, остаточные стенозы тазовых вен в обязательном порядке подлежат баллонной пластике и стентированию [3]. Результаты проведенных исследований демонстрируют, что имплантация стента позволяет увеличить шанс на достижение положительного результата в виде отсутствия признаков обструкции и клапанной недостаточности в долгосрочном периоде [2]. Между тем, авторы исследования ATTRACT сообщают о выполнении баллонной ангиопластики в 62% случаев и имплантации стентов только у 28% пациентов. Более того, недавно опубликованный консенсус по ведению пациентов с венозными стентами призывает проводить продленную антикоагулянтную терапию после первого эпизода венозного тромбоза, завершившегося чрезкожной тромбэктомией и стентированием, а также пожизненную терапию комбинацией антикоагулянтов и дезагрегантов пациентам с рецидивирующими тромбозами и признаками ПТБ [17]. Следует иметь ввиду, что четверть пациентов, включенных в исследование ATTRACT, имело повторный эпизод венозного тромбоэмболического осложнения.
• Чрезкожная катетерная тромбэктомия из бедренно-подколенного сегмента была выполнена в 42% случаев. При этом отдельный анализ показал отсутствие различий по частоте регистрации средне-тяжелых форм ПТБ через 24 месяца наблюдения у данной подгруппы пациентов: 17,1% против 18,1%. Известно, что проксимальная локализация венозного тромбоза повышает риск развития ПТБ в 1,5-6,3 раза [18]. К сожалению, проведенные исследования не акцентируют внимание на различиях в риске развития ПТБ при подвздошно-бедренном и бедренно-подколенном тромбозе. В то же время известно, что скорость реканализации бедренного и подколенного сегментов не отличается между собой [19], скорость реканализации вен голени превышает таковую для вен бедра [20, 21], а скорость реканализации подвздошных вен существенно уступает всем остальным сегментам [22]. Учитывая значение резидуальной венозной обструкции и венозного рефлюкса в патогенезе ПТБ эти факты позволяют предположить меньшее влияние тромбэкстракции из бедренно-подколенного сегмента на исход заболевания ввиду более быстрой самостоятельной реканализации названных сосудов. Более того, проведенные ранее исследования показали, что после выполнения тромболизиса проходимость подколенно-бедренного сегмента существенно уступает таковой для подвздошно-бедренного сегмента в отдаленном периоде [23].

Таким образом, проведенное исследование имело значительное количество технических и методологических погрешностей, что существенным образом отразилось на финальных результатах: через 24 месяца наблюдения признаки ПТБ были выявлены у 47% больных основной и 48% пациентов контрольной группы без достоверной разницы между ними. Количество больших и клинически значимых кровотечений, зарегистрированных в течение первых 10 дней от начала исследования, было закономерным образом увеличено в группе активной интервенции: 1,7% против 0,3% (р=0,049) и 4% против 2% (р=0,03) соответственно. Как бы то ни было, летальность, оцененная в первые 10 дней и на протяжении всего срока наблюдения, достоверно не отличалась между группами и не превышала 2%.

При тщательном анализе результатов исследования обращает на себя внимание тот факт, что частота регистрации ПТБ через 6 месяцев от начала исследования была достоверно ниже в основной группе: 27% против 40% (ОР=0,68; 95% ДИ: 0,53-0,86), но по мере дальнейшего наблюдения эти различия стирались: 34% против 34% через 1 год (ОР=0,99; 95% ДИ: 0,78-1,26); 35% против 34% через 1,5 года (ОР=1,01; 95% ДИ: 0,79-1,30); 31% против 36% через 2 года (ОР=0,85; 95% ДИ: 0,66-1,09). Сопоставляя эту находку с тем фактом, что половина включенных пациентов прекратило прием антикоагулянтов на среднем сроке лечения 7,5 месяцев, а также достаточно высокую частоту симптоматического рецидива венозного тромбоза, наблюдавшегося как в основной (12%), так и в контрольной (8%) группах, складывается впечатление о влиянии недостаточно длительной антикоагулянтной терапии на неблагоприятные исходы заболевания. Известно, что ипсилатеральный рецидив венозного тромбоза повышает риск развития ПТБ в 1,6-9,6 раз [18, 24]. При этом до 70% повторных тромботических событий может носить субклинический или бессимптомный характер [25]. Таким образом, достоверная тенденция к снижению риска развития ПТБ в группе активной интервенции, выявленная на фоне проведения антикоагулянтной терапии в течение первых 6 месяцев, была нивелирована необоснованно ранним прекращением лечения, что повлекло за собой возникновение большого числа симптоматических и неизвестного количества субклинических или бессимптомных рецидивов венозного тромбоза, которые могли существенным образом ухудшить результаты лечения.

Как бы то ни было, число средне-тяжелых форм ПТБ было достоверно снижено на фоне применения чрезкожной катетерной тромбэктомии: 18% против 24% (р=0,04). Более того, средний балл по шкале Villalta, отражающий тяжесть ПТБ, а также средний балл по шкале VCSS, отражающий тяжесть ХЗВ, оказались существенно ниже в группе активной интервенции на всех сроках наблюдения. Кроме того, в основной группе наблюдалась более интенсивная динамика регресса отека и болевого синдрома, оцененных на 10-й и 30-й день от момента начала исследования.

Таким образом, исследование ATTRACT продемонстрировало хорошие результаты применения чрезкожной катетерной тромбэктомии в виде достоверного снижения частоты и риска развития ПТБ в первые 6 месяцев наблюдения, в тот период, когда проводилась адекватная антикоагулянтная терапия, а также достоверное снижение тяжести заболевания на всех сроках наблюдения и уменьшение частоты регистрации средне-тяжелых форм заболевания через 24 месяца от момента выполнения вмешательства.

​​​​​​​

На мой взгляд, это не провал, это победа вопреки ошибкам в дизайне и тактике лечения больных.

Список литературы

1. Vedantham, S., et al., Pharmacomechanical catheter-directed thrombolysis for deep-vein thrombosis. New England Journal of Medicine, 2017. 377(23): p. 2240-2252.
2. Foegh, P., et al., Factors Associated with Long-Term Outcome in 191 Patients with Ilio-Femoral DVT Treated With Catheter-Directed Thrombolysis. Journal of Vascular Surgery, 2017. 65(4): p. 1243.
3. Vedantham, S., et al., Quality improvement guidelines for the treatment of lower extremity deep vein thrombosis with use of endovascular thrombus removal. Journal of Vascular and Interventional Radiology, 2009. 20(7): p. S227-S239.
4. Soosainathan, A., et al., Scoring systems for the post-thrombotic syndrome. Journal of vascular surgery, 2013. 57(1): p. 254-261.
5. Kahn, S.R., et al., Guidance for the prevention and treatment of the post-thrombotic syndrome. J Thromb Thrombolysis, 2016. 41(1): p. 144-53.
6. Kahn, S.R., et al., Compression stockings to prevent post-thrombotic syndrome: a randomised placebo-controlled trial. The Lancet. 383(9920): p. 880-888.
7. Perrin, M. and B. Eklöf, Does prescription of medical compression prevent development of post-thrombotic syndrome after proximal deep venous thrombosis? Phlebology, 2016. 31(3): p. 160-169.
8. Boutitie, F., et al., Influence of preceding length of anticoagulant treatment and initial presentation of venous thromboembolism on risk of recurrence after stopping treatment: analysis of individual participants’ data from seven trials. Bmj, 2011. 342: p. d3036.
9. Бокерия Л.А., et al., Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО). Флебология, 2016. 9(4-2): p. 1-52.
10. Kearon, C., et al., Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest, 2016. 149(2): p. 315-52.
11. Nicolaides, A.N., et al., Prevention and treatment of venous thromboembolism--International Consensus Statement. Int Angiol, 2013. 32(2): p. 111-260.
12. 1Kim, H.S., et al., Adjunctive percutaneous mechanical thrombectomy for lower-extremity deep vein thrombosis: clinical and economic outcomes. Journal of vascular and interventional radiology, 2006. 17(7): p. 1099-1104.
13. Martinez, J.T., et al., The quantitative benefit of isolated, segmental, pharmacomechanical thrombolysis (ISPMT) for iliofemoral venous thrombosis. Journal of vascular surgery, 2008. 48(6): p. 1532-1537.
14. Baker, R., et al., Ultrasound-accelerated vs standard catheter-directed thrombolysis—a comparative study in patients with iliofemoral deep vein thrombosis. Journal of Vascular and Interventional Radiology, 2012. 23(11): p. 1460-1466.
15. Watson, L. and M.P. Armon, Thrombolysis for acute deep vein thrombosis. Cochrane Database Syst Rev, 2004. 4.
16. Marder, V.J., et al., Quantitative venographic assessment of deep vein thrombosis in the evaluation of streptokinase and heparin therapy. The Journal of laboratory and clinical medicine, 1977. 89(5): p. 1018-29.
17. Milinis, K., et al., Antithrombotic Therapy Following Venous Stenting: International Delphi Consensus. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery, 2018.
18. Kahn, S., A. Comerota, and M. Cushman, Council on Clinical Cardiology, and Council on Cardiovascular and Stroke Nursing. The postthrombotic syndrome: evidence-based prevention, diagnosis, and treatment strategies: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation, 2014. 130(18): p. 1636-1661.
19. van Ramshorst, B., et al., Thrombus regression in deep venous thrombosis. Quantification of spontaneous thrombolysis with duplex scanning. Circulation, 1992. 86(2): p. 414-419.
20. Meissner, M.H., et al., Deep venous insufficiency: the relationship between lysis and subsequent reflux. Journal of vascular surgery, 1993. 18(4): p. 596-608.
21. Meissner, M.H., et al., Coagulation, fibrinolysis, and recanalization after acute deep venous thrombosis. Journal of vascular surgery, 2002. 35(2): p. 278-285.
22. AbuRahma, A.F., et al., Iliofemoral deep vein thrombosis: conventional therapy versus lysis and percutaneous transluminal angioplasty and stenting. Annals of surgery, 2001. 233(6): p. 752.
23. Mewissen, M.W., et al., Catheter-Directed Thrombolysis for Lower Extremity Deep Venous Thrombosis: Report of a National Multicenter Registry 1. Radiology, 1999. 211(1): p. 39-49.
24. Galanaud, J.-P., M. Monreal, and S.R. Kahn, Predictors of the post-thrombotic syndrome and their effect on the therapeutic management of deep vein thrombosis. Journal of Vascular Surgery: Venous and Lymphatic Disorders, 2016. 4(4): p. 531-534.
25. Рыжкин, В., et al., Динамика резидуальной венозной обструкции на фоне электрической стимуляции мышц голени после завершения стандартного курса антикоагулянтной терапии у пациентов с посттромботической болезнью: результаты сравнительного нерандомизированного исследования. Флебология, 2017. 11(3): p. 131-141.