Ксарелто при тромбофлебите: новые возможности и перспективы

Ксарелто при тромбофлебите: новые возможности и перспективы


На протяжении многих лет тромбоз подкожных вен (ТПВ, superficial vein thrombosis, SVT), известный также в отечественной литературе под названием «тромбофлебит», считался самостоятельным заболеванием, отличным от тромбоза глубоких вен (ТГВ), и имеющим особые подходы к диагностике и лечению. В течение последних десятилетий стало ясно, что тромбоз подкожных вен протекает по тем же закономерностям и таит в себе те же угрозы, что и тромбоз глубоких вен. Было показано, что у пациентов с ТПВ частота выявления симультанного ТГВ составляет 6–40%, бессимптомной ТЭЛА – 20–33%, симптоматической легочной эмболии – 2–13% [1-5]. В рамках крупного эпидемиологического исследования «POST» было продемонстрировано сочетание тромбоза поверхностных и глубоких вен в 25%, а ТПВ и легочной эмболии – в 4% [6]. Более того, частота возникновения рецидива венозных тромбоэмболических осложнений на протяжении последующих 3-х месяцев наблюдения оказалась неожиданно высокой – 10,2%, среди этих случаев 8,3% были представлены симптоматическими формами (ТЭЛА – 0,5%, новый ТГВ – в 2,8%, нарастание уровня ТПВ – 3,3%, рецидив ТПВ – 1,9%) и 2,1% случаев – бессимптомными рецидивами [6].


Таким образом были сформированы предпосылки к проведению антикоагулянтной терапии ТПВ по общим для всех венозных тромбоэмболических осложнений принципам.  Исследование Titon JP с участием 117 пациентов с ТПВ показало, что промежуточные дозы низкомолекулярных гепаринов (НМГ) обеспечивают более выраженный регресс воспалительных симптомов в течение 8-ми недель, но не оказывают достоверного влияния на скорость реканализации венозных сегментов по сравнению с применением нестероидных противовоспалительных средств [7]. В другом исследовании увеличение дозы НМГ до лечебного уровня не привело к ожидаемому снижению частоты прогрессирования ТПВ и возникновения других ВТЭО [8]. Исследование «STENOX», включившее 427 пациентов с ТПВ, показало, что применение эноксапарина, как в лечебной, так и профилактической дозировке, ассоциируется со снижением частоты прогрессирования тромбоза подкожных вен и уменьшением опасности распространения патологического процесса на глубокие вены, однако полной ликвидации риска возникновения ВТЭО добиться не удалось [9].


В настоящее время для лечения ТПВ с позиции эффективности предотвращения ТГВ и ТЭЛА наибольшей доказательной базой обладает синтетический пентасахарид фондапаринукс. В рамках исследования «CALISTO» проведено сравнение фондапаринукса и плацебо при лечении острого тромбоза поверхностных вен нижних конечностей [10].  3002 пациента были случайным образом распределены в две группы: одна получала фондапаринукс 2,5 мг подкожно, вторая — плацебо на протяжении 45-ти  дней. Частота наступления комбинированного исхода (смерть по любой причине, симптоматические ТЭЛА, ТГВ, рецидив ТПВ, распространение ТПВ на СФС) на 47-й день оказалась достоверно ниже при использовании фондапаринукса по сравнению с плацебо (0,9% против 5,9%). Более того, кроме показателей смертности, все остальные исходы при самостоятельном сравнении оказались значительно снижены в группе фондапаринукса. Назначение исследуемого препарата также привело к уменьшению уровня симптоматических ВТЭО с 1,3% до 0,2% без увеличения риска развития больших кровотечений. В то же время, продемонстрированное умеренное снижение риска возникновения симптоматических ВТЭО не оправдывает экономических затрат на использование препарата в предложенном режиме [11]. Было рассчитано, что стоимость предотвращения одной смерти при назначении фондапаринукса составляет $8,250,000, а предотвращение одного эпизода ВТЭО — $141,000 [12].


Таким образом, актуальным остается вопрос о возможности использования более доступных и безопасных средств для лечения ТПВ. 15 февраля 2017 года в журнале «Lancet» Jan Beyer-Westendorf и соавт. опубликовали результаты рандомизированного клинического исследования «SURPRISE», сравнивающего эффективность и безопасность применения ривароксабана в дозе 10 мг и фондапаринукса в дозе 2,5 мг при лечении тромбоза поверхностных вен [13]. В работу было включено 472 пациента с наличием симптоматического ТПВ, локализующегося выше колена и имеющего протяженность 5 см и более, и присутствием не менее одного дополнительного фактора риска ВТЭО (возраст старше 65 лет, мужской пол, предшествующие эпизоды ВТЭО, рак, аутоиммунное заболевание, тромбоз неварикозных вен). В исследование не включались пациенты с локализацией тромбоза в пределах 3-х см от сафено-феморального соустья, с давностью симптомов более 3-х недель, имеющие потребность в использовании терапевтических доз антикоагулянтов. а также признаки почечной и печеночной недостаточности. Все участники были случайным образом разделены на две группы численностью по 236 человек, которые получали ривароксабан или фондапаринукс на протяжении 45-ти дней. Осмотр пациентов проводили на 45-й и 90-й дни от момента включения. Эффективность терапии определялась комбинированной конечной точкой, включавшей возникновение симптоматического ТГВ, ТЭЛА, прогрессирования или рецидива ТПВ, а также смертность от всех причин. Конечной точкой безопасности служило возникновение больших кровотечение в течение 45-ти дней терапии и в пределах 2-х суток после завершения лечения. Также учитывали частоту возникновения клинически значимых и малых кровотечений. Исследование было спланировано для выявление не меньшей эффективности ривароксабана по сравнению с фондапаринкусом (non-inferiority).


По результатам исследования частота наступления комбинированной конечной точки в группе ривароксабана на 45-й день составила 3% против 2% для группы фондапаринукса (р=0,0025). При этом больших кровотечений не наблюдали, а риск возникновения клинически значимых кровотечений достоверно не различался (HR=6,1, 95% ДИ: 0,7-50,3%).

Таким образом, терапия ТПВ ривароксабаном в дозе 10 мг на протяжении 45-ти дней оказалась не менее эффективной и безопасной, чем применение фондапаринукса. В то же время, обращает на себя внимание высокая частота возникновения тромботических событий в обеих группах после завершения лечения. Так, на 90-й день наблюдения ТГВ возник у 6-ти пациентов из группы ривароксабана и 2-х пациентов из группы фондапаринукса, а рецидив ТПВ – у 8-ми и 12-ти пациентов соответственно. Это может свидетельствовать о необходимости более длительной терапии у ряда пациентов.

Таким образом, представленное исследование является первым объективным обоснованием возможности применения ривароксабана для лечения тромбоза поверхностных вен. В то же время, оптимальный режим и длительность приема препарата требует уточнения. Как бы то ни было, отдельные попытки применения новых оральных антикоагулянтов для лечения ТПВ были предприняты ранее.

​​​​​​​

В декабрьском номере журнала «Хирург» нами были опубликованы результаты ретроспективного анализа эффективности и безопасности применения ривароксабана в различных режимах и дозах у пациентов с ТПВ [14]. В анализ были включены данные о 47-ми пациентах с наличием инструментально подтверждённого ТПВ различной локализации. которые по субъективным причинам отказались от использования стандартного лечения (НМГ, фондапаринукс) и предпочли применение ривароксабана. При это препарата назначался в различных режимах в соответствии с предпочтениями и опытом врача. основным критерием включения было выполнение динамического ультразвукового исследования не реже, чем 1 раз в месяц с оценкой степени реканализации вовлеченных в патологический процесс венозных сегментов. основными критериями эффективности служили отсутствие прогрессирования ТПВ, отсутствие ТГВ и ТЭЛА, реканализация венозных сегментов. Основным критерием безопасности было отсутствие больших, клинически значимых и малых кровотечений. По результатам анализа было выявлено признаков прогрессирования ТПВ, возникновения ТГВ и/или ТЭЛА при использовании ривароксабана в любых режимах. Полная реканализация венозных сегментов была отмечена у 63,8 % больных, частичная реканализация – 36,2 %. При сравнении различных режимов использования препарата выявлено, что полная реканализация чаще наблюдалась при использовании ривароксабана в дозе 15–20 мг 1 раз в сутки. Больших или клинически значимых кровотечений не отмечали на протяжении всего периода наблюдения. Малое кровотечение возникло в одном случае – 2,1 %. Таким образом, ривароксабан в дозе 15–20 мг в сутки продемонстрировал приемлемую эффективность и безопасность при краткосрочном применении у пациентов с острым тромбозом подкожных вен.

Список литературных источников


  1. Leon L, Giannoukas AD, Dodd D, Chan P, Labropoulos N. Clinical significance of superficial vein thrombosis. Eur J Vasc Endovasc Surg 2005;29:10-7.
  2. Milio G, Siragusa S, Minà C, Amato C, Corrado E, Grimaudo S, et al. Superficial venous thrombosis: prevalence of common genetic risk factors and their role on spreading to deep veins. Thromb Res 2008;123:194-9.
  3. Quenet S, Laporte S, Décousus H, Leizorovicz A, Epinat M, Mismetti P, et al. Factors predictive of venous thromboticcomplications in patients with isolated superficial vein thrombosis. J Vasc Surg 2003;38:944-9.
  4. Sullivan V, Denk PM, Sonnad SS, Eagleton MJ, Wakefield TW. Ligation versus anticoagulation: treatment of above-knee superficial thrombophlebitis not involving the deep venous system. J Am Coll Surg 2001;193:556-62.
  5. Wichers IM, Di Nisio M, Büller HR, Middeldorp S. Treatment of superficial vein thrombosis to prevent deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a systematic review. Haematologica 2005;90:672-7.
  6. Decousus H, Quere I, Presles E, Becker F, Barrellier MT, Chanut M, et al. Superficial venous thrombosis and venous thromboembolism. A large, prospective epidemiologic study. Ann Intern Med 2010;152:218-24.
  7. Titon JP, Auger D, Grange P, Hecquet JP, Remond A, Ulliac P, et al. Therapeutic management of superficial venous thrombosis with calcium nadroparin. Dosage testing and comparison with a non-steroidal anti-inflammatory agent. Ann Cardiol Angeiol (Paris) 1994;43:160-6.
  8.  Prandoni P, Tormene D, Pesavento R; Vesalio Investigators Group. High versus low doses of low-molecular-weight heparin for the treatment of superficial vein thrombosis of the legs: a double blind, randomized trial. J Thromb Haemost 2005;3:1152-7.
  9. The Superficial Thrombophlebitis Treated by Enoxaparin Study Group. A pilot randomized double-blind comparison of a lowmolecular-weight heparin, a nonsteroidal anti-inflammatory agent, and placebo in the treatment of superficial vein thrombosis. Arch Intern Med 2003;163:1657-63
  10. Decousus H, Prandoni P, Mismetti P, Bauersachs RM, Boda Z, Brenner B, et al. Fondaparinux for the treatment of superficial-vein thrombosis in the legs. N Engl J Med 2010;363:1222-32.
  11. Goldman L, Ginsberg J. Treatment of superficial thrombophlebitis. N Engl J Med 2011;364:380-1.
  12. Blondon M, Righini M, Bounameaux H, Veenstra DL. Fondaparinux for isolated superficial vein thrombosis of the legs: a cost-effectiveness analysis. Chest 2012;141:321-9.
  13. Beyer-Westendorf J, Schellong SM, Gerlach H, Rabe E, Weitz J, Jersemann K, Sahin K, Bauersachs R, for the SURPRISE investigators. Prevention of thromboembolic complications in patients with superficial-vein thrombosis given rivaroxaban or fondaparinux: the open-label, randomised, non-inferiority SURPRISE phase 3b trial. Published online February 15, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S2352-3026(17)30014-5
  14. Счастливцев И.В., Лобастов К.В., Ларионов М.В., Лебедев А.К., Баринов В.Е., Лаберко Л.А. Ривароксабан при лечении острого тромбоза поверхностных вен: первый опыт применения. Хирург, 2016, №11-12, с.73-82